Краткий обзор репродуктивной физиологии мелатонина

Dullo P, Chaudhary R

Отделение физиологии, Правительственного медицинского колледжа, Кота, Раджастхан, Индия

ВВЕДЕНИЕ

Эпифиз Серебри, известный также как шишковидная железа, вырабатывает гормон мелатонин. В 1955 году Lerner и Takahashi впервые дали определение биологической активности мелатонина, определение основывалось на основании наблюдения обесцвечивания кожи лягушки 1 .

pic3-1

(Химическая структура мелатонина)

На данный момент мелатонин рассматривают как гормон (N-ацетил-5 метокси триптамин), который вырабатывается только в ночное время в шишковидной железе. Он секретируется пинеалоцитами, специфическими клетками шишковидной железы, выделение стимулируется в темное время суток и замедляется днем. Триптофан преобразовывается в серотонин и в конечном итоге преобразовывается в мелатонин, который относится к производным индола. Мелатонин метаболизируется до 6-гидрокси-мелатонина в печени, и основным экскретируемым метаболитом является 6-сульфатокси-мелатонин, выделение метаболита с мочой дает возможность оценивать функцию шишковидной железы, особенно у детей2.

Мелатонин является широко распространенным естественным нейромедиатором, участвующий в многочисленных аспектах биологического и физиологического регулирования функций организма. Убедительно доказана роль эндогенного мелатонина в нарушениях циркадного ритма и сна. Показано, что мелатонин может модифицировать иммунитет, стрессовую реакцию, влиять на репродуктивную физиологию, а также на специфические аспекты процессов старения.

МЕЛАТОНИН И ПОЛОВОЕ СОЗРЕВАНИЕ У ЧЕЛОВЕКА

Непосредственно после рождения в жидкостях организма обнаруживаются невысокие концентрации мелатонина или его метаболита aMT6s. Стабильный ритм мелатонина появляется приблизительно на 6 – 8 неделю жизни. Концентрация в плазме нарастает быстро после рождения и достигает постоянного уровня в среднем к 3 – 5 годам жизни. Нарастание его концентрации намного выше в ночное время. Впоследствии отмечено стабильное снижение и достижение среднего уровня от концентрации у взрослых в середине подросткового периода, а основное снижение, наблюдается перед половой созреванием. Значения остаются относительно неизменяемыми до 35 – 40 лет, и отмечается окончательное снижение амплитуды секреции до предельно низкого уровня, которое регистрируется у лиц пожилого возраста3, Исключение составляют здоровые пожилые субъекты, у которых может не наблюдаться возрастного снижения.

Пока окончательно не известен точный механизм, контролирующий начало полового созревания. Созревание яичников и/или яичек вызывается секрецией фолликулостимулирующего (FSH) и/или лютеинизирующего (LH) гормонов гипофиза. В свою очередь, эта функция гипофиза зависит от секреции гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) из гипоталамуса, центрального блока управления мозга. Но, в конечном счете, мы не знаем, что влияет на функцию гипоталамуса при половом созревании. Возможным кандидатом может быть мелатонин, так как доказано стойкое снижение ночной концентрации гормона особенно перед и во время полового созревания. Следовательно, можно предположить, что высокий уровень мелатонина ингибирует функцию гипоталамуса у человека4.

Гонадотропин–высвобождающий гормон (GnRH) нейронов представляет конечный продукт, выделяемый нейронами в звене контроля репродуктивной системы, центральной нервной системой. Гамма-амино масляная кислота (GABA), один из главных регуляторов GnRH нейронов, деполяризует GnRH нейроны, изолированные у взрослых крыс через рецепторы GABA (A). Наличие рецепторов GABA (A) в GnRH нейронах было также продемонстрировано морфологически. Гормон шишковидной железы мелатонин вовлекается в регулирование репродуктивной функции, включая выбор времени выброса лютеинизирующего гормона. Супрашиасматические ядра и эргическую систему GABА в соматической предоптической зоне гипоталамуса рассматривают как возможные участки действия мелатонина.

Данные наблюдения указывают, что GABA воздействует на возбудимость нейронов GnRH у взрослых крыс через GABA (A) рецепторы, и что мелатонин модифицирует эту возбудимую систему через рецепторы мелатонина, зависимым от пола способом 5.

МЕЛАТОНИН В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОЗАЧАТОЧНОГО СРЕДСТВА

Мелатонин действует на ось гипофиз-гипоталамус, поэтому было начато целенаправленное исследование репродуктивной системы при использовании мелатонина как перорального противозачаточного средства 6. При использовании больших доз мелатонина (75 и 300 мг ежедневно) в комбинации с норэтистероном, не наблюдалось пика секреции LН во время менструального цикла. Кроме того, уровни FSH в плазме оставались постоянными. Эти факторы предотвращали овуляцию и повышение уровня прогестерона во время лютеиновой фазы. Предложенный механизм действия обусловлен антигонадотропными эффектами на гипоталамус, такими как альтерация гипоталамической пульсирующей секреции GnRH и/или влияния на высвобождение LН гипофизом, или даже прямого влияния на яичник. Вследствие побочных эффектов мелатонина (особенно индукция сна, и т.д.) такую возможность теперь рассматривают скорее скептически7.

МЕЛАТОНИН ПРИ БЕСПЛОДИИ

Мелатонин может быть ключевым фактором в регулировании сезонного изменения гонадной активности. Экспонирование яркого света, подавляло концентрацию мелатонина в кровотоке, что гипотетически может быть полезным при лечении как мужского, так и женского бесплодия у пар с патологическим метаболизмом мелатонина8.

МЕЛАТОНИН В СХЕМЕ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Удлинение фотопериода приводит к угнетению секреции мелатонина в течение ночи. У животных мелатонин ингибирует частоту возникновения химически индуцированных опухолей, которая повышается при супрессии шишковидной железы (фаза длительного освещения), или пинеэктомией 9. Удаление шишковидной железы стимулирует и / или ингибирует секрецию мелатонина, замедляет рост и иногда метастазирование экспериментального рака легкого, печени, яичника, гипофиза, и простаты, а также меланомы и лейкемии10.

Клиническое доказательство предполагает роль мелатонина в профилактике и даже лечении рака молочной железы 11, циркадная амплитуда мелатонина была снижена на более чем 50% у больных раком молочной железы, по сравнению с пациентами с доброкачественными заболеваниями молочной железы12. Высокие уровни мелатонина были найдены в образцах утренней мочи у пациентов с раком молочной железы, дают основание предположить о циркадной деградации.

Исследования предполагают три различных механизма, через которые мелатонин ингибирует рост рака молочной железы:

  • Косвенный нейроэндокринный механизм, который включает обратную регуляцию мелатонином оси гонадотропин-гипофиз-репродуктивная система (HT-pituitary-reproductive) и последовательное снижение уровня циркулирующих гонадных эстрогенов.
  • Прямые действия мелатонина на уровне опухолевой клетки при взаимодействии с активацией рецептора эстрогена, таким образом, он ведет себя как селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM) и
  • Регуляция ферментов, вовлеченных в биосинтез эстрогенов в периферических тканях, таким образом, действуя как селективный модулятор ферментов эстрогенов (SEEM).

Поскольку мелатонин снижает активность и экспрессию ароматазы, сульфатазы и 17бета-гидроксил стероид дегидрогеназы и повышает активность и экспрессию эстроген сульфотрансферазы, это может защитить ткани молочной железы от чрезмерного влияния эстрогенов. Таким образом, одна молекула обладает как свойствами SERM, так и SEEM свойствами, одной из главных целей, желательных для противоопухолевых препаратов для лечения рака молочной железы 13.

Так как ингибирование ферментов, вовлеченных в биосинтезе эстрогенов, в настоящее время является одной из первых терапевтических стратегий, используемых против роста рака молочной железы, модуляция мелатонином различных ферментов, включенных в синтез стероидных гормонов, делает, все вместе, этот индоламин интересным противоопухолевым препаратом для профилактики и лечения зависимых от эстрогенов, опухолей молочной железы 13.

Был продемонстрирован синэргичный эффект между мелатонином и ол-транс-ретиноевой кислотой (ATRA), позволяя использование более низких доз ATRA и таким образом избегать ее побочных эффектов14.

Anisimov et al15 обнаружили, что постоянная обработка мелатонином снизила частоту возникновения и объем опухолей молочной железы, а также частоту возникновения метастазов в легкое, но нарушала промотированный обработкой канцерогенез молочной железы у трансгенных мышей. Они далее наблюдали, что продолжительность жизни группы, получающей промотор, была короче, однако, этот результат мог быть приписан трансгенной природе используемых мышей, поэтому это нуждается в дальнейшей оценке.

Можно также предположить, что мелатонин, играет специальную роль для простаты. У двух-третей больных раком простаты снижена циркадная амплитуда мелатонина по сравнению с теми, у кого были доброкачественные заболевания простаты12.

При раке предстательной железы мелатонин оказывает влияние на взаимодействие с комплексом рецепторов андрогена и воздействует на внутриклеточную миграцию; мелатонин не воздействует на рост клетки в отсутствии дигидротестостерона16.

Мелатонин является мощным антиоксидантом, который предотвращает тестикулы от повреждения при ишемической реперфузии у крыс, что подтверждается повышением уровней ингибина в сыворотке и оценки Johnsen’s (JS). Было показано, что инъекции мелатонина могут стимулировать рост опухоли при его введении утром, не оказывают никакого эффекта при приеме в средине дня и оказывают ингибирующий эффект вечером17,18.

ВЫВОД

В настоящее время доказано, что структурно небольшого размера шишковидная железа, обладает множеством функций и является самой важной железой, секретирующей гормон мелатонин с универсальными свойствами. Он связан не только с функционированием центральной нервной системы, но также оказывает выраженный положительный эффект на функционирование эндокринной и репродуктивной систем. В период полового созревания он оказывал фармакологическую коррекцию существующей патологии, а также установлена его роль в механизме, вовлеченном в пульсирующее высвобождение GnRH. Кроме вышеупомянутых функций, мелатонин может быть также применен в схемах лечения онкологических заболеваний. Необходимы дальнейшие исследования этого гормона, чтобы выявить больше его терапевтических функций.

БИБЛИОГРАФИЯ

  1. Brainard GC. Pineal research: the decade of transformation. J Neural Transm Suppl 1978; (13): 3-10.
  2. Webb SM, Domingo MP. Role of melatonin in health and disease. Clinical Endocrinology 1995; 42: 221-34.
  3. Ratzburg, Courtney. Melatonin -The Myths and Facts. Vanderbilt University. Retrieved on 2007-12-02
  4. Commentz JC, Helmkek. Precocious puberty and decreased melatonin secretion due to a hypothalamic hamartoma. Horm Res 1995; 44: 271-5.
  5. Sato S, Yinc C, Teramoto A, Sakuma Y, Kato M. Sexually dimorphic modulation of GABA(A) receptor currents by melatonin in rats gonadotropin-releasing hormone neurons. J Physiol Sci 2008; 58(5): 317-22.
  6. Voordouw BC, Euser R, Verdonk RE, Alberda BT, de Jong FH, Drogendijk AC, et al. Melatonin and melatonin- progestin combination after pituitary-ovulation function in women and can inhibit ovulation. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 108-17.
  7. Wojtowicz M, Jakill G. Melatonin and its role in human reproduction. Ginekol Pol 2002; 73(12): 1231-7.
  8. Partonen T. Melatonin-dependent infertility. Med Hypothesis 1999; 52(3): 269-70.
  9. Regelson W, Pierpaoli MD. Melatonin A rediscovered antitumor hormone? Its relation to surface receptors, sex steroid metabolism, immunologic response, and chronologic factors in tumor growth & therapy. Cancer Invest 1987; 5: 379-85.
  10. Karasket M, Fraschini F. Is there a role for pineal gland in neoplastic growth? In Fraschini F, Reiter RJ, ed. Role of Melatonin and Pineal Peptides in Neuroimmunomodulation. New York, NY: Plenum; 1991: 243-51.
  11. Coleman MP, Reiter RJ. Breast cancer, blindness and melatonin. Eur J Cancer Clin Oncol 1992; 28: 501-3.
  12. Bartsch C, Bartsch H, Fluchter StH, Lippert TH. Depleted pineal melatonin production in primary breast and prostate cancer is connected with circadian disturbances; possible role of melatonin for synchronization of circadian rhythmicity. In: Touitou Y, Arendt J, Pevet Peds. Melatonin and the Pineal Gland-From Basic Science to Clinical Application. New York, NY: Elsevier 1993; 311-6.
  13. Cos S, Gonzalez A, Martinez-Campa C, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C, Sanchez Barcelo EJ. Melatonin as a selective estrogen enzyme modulator. Curr Cancer Drug Targets 2008; 8(8): 691-702.
  14. Nowfar S, Teplitzky SR, Melancon K, Kiefer TL, Cheng Q, Dwived PD, et al. Tumor Prevention by 9-cis-retinioic acid in the N-nitroso-N-methylurea model of mammary carcinogenesis is potentiated by the pineal hormone melatonin. Breast Cancer Res Treat 2002; 72: 33-43.
  15. Anisimov VN, Alimova IN, Baturin DA, Popovich IG, Zabezhinski MA, Manton KG, et al. The effect of melatonin treatment regimen on mammary adenocarcinoma development in HER-21 neu transgenic mice, Int J Cancer 2003; 102: 300-5.
  16. Rimler A, Lupowitz Z, Zisapel N. Dfferential regulation by melatonin of cell growth and androgen receptor binding to the androgen response element in prostate cancer cells. Neuroendocrinol Lett 2002; 23(suppl 1): 45-9.
  17. Bartsch C, Bartsch H, Jain AK, Laumas KR, Weterburg L. Urinary melatonin levels in breast cancer patients. J Neural Trransm 1981; 52: 281-94.
  18. Malhotra S, Sawhney G, Parthi P. The therapeutic potential of melatonin: A Review of the Science. Med Gen Med 2004; 6(2): 46-51.

АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ

Dr. Puja Dullo, III/10, Medical College Campus, Government Medical College, Rangbardi Road, Kota, Rajasthan-324005, India. Cell: +91-9413185843 e-mail: puja_dullo@yahoo.com

Добавить комментарий