Мелатонин проливает свет на бесплодие? – обзор текущей литературы

logo

Shavi Fernando1, 2[1] и Luk Rombauts1, 3

РЕФЕРАТ

В последние годы убедительно доказано отрицательное воздействие окислительного стресса на репродуктивную функцию. В нескольких исследованиях продемонстрировано его отрицательный эффект на количество и качество извлеченных ооцитов и эмбрионов для экстракорпорального оплодотворения (IVF). Также показано, что мелатонин, гормон шишковидной железы, который регулирует циркадные ритмы, обладает уникальными способностями ловушки радикалов кислорода. В некоторых исследованиях обсуждается роль мелатонина в биологии гамет. Клинические исследования дают основание предположить, что дополнение мелатонина при IVF может привести к улучшению благоприятного исхода беременности. Здесь мы представляем критический обзор и резюме текущей литературы и обеспечиваем предложения для успешного дизайна будущих клинических испытаний.

Ключевые слова: Мелатонин, оксидативный стресс, ловушка кислорода, бесплодие, экстракорпоральное оплодотворение.

ВВЕДЕНИЕ

За прошедшие 35 лет лечение бесплодия стало более успешным благодаря усовершенствованию технологии введения спермы под давлением для повышения частоты успешности процедуры. Такая технология предотвращает вытекание образца спермы, способствует его удерживанию вследствие закрытой шейки матки, что способствует успешной беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ART) [1]. Поэтому, технологическое продвижение и социальные ожидания вынуждают к непрерывному поиску подходов в совершенствовании техники экстракорпорального оплодотворения (IVF), стимулируя исследования новых методов адъювантной терапии, разрабатываемой для улучшения результатов IVF. Совсем недавно было обнаружено, что дисбаланс реактивных форм кислорода, или окислительный стресс, может оказывать отрицательное воздействие на успешное лечение бесплодия, и кроме того, исследователи начали обращаться к потенциальным механизмам, предотвращающим эти эффекты с использованием новых ловушек кислорода, таких как мелатонин. Может оказаться, что применение этих агентов будет оказывать положительный эффект на частоту успешной беременности при IVF. Мы представляем обзор новых работ по исследованию мелатонина и его воздействию на оксидативный стресс, фокусируя внимание на репродуктивной системе и лечении бесплодия.

Мелатонин

Мелатонин: синтез и деградация

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) впервые был выделен в 1958 году как нейрогормон, в основном синтезируемый и выделяемый шишковидной железой [2]. Начиная с его открытия дальнейшие исследования показали, что он также вырабатывается в других органах. Мелатонин обнаружен в желудочно-кишечном тракте [3], мозге [4], глазах [5], легких [6], коже [7], почках [8], печени [9], щитовидной железе, тимусе, поджелудочной железе [10], иммунной системе [11] и репродуктивной системе [12]. Мелатонин относится к индоламинам, синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана [13]. Его продукция зависит от естественного освещения, высвобождение ингибируется светом. Следовательно, эндогенные уровни  мелатонина в плазме начинают повышаться между 6 и 8 часами вечера, достигать максимума с полуночи до 5 часов утра с уровнями до 9 часов утра, которые в пять раз выше, по сравнению с таковыми после 11 часов утра[14]. Такая суточная динамика может вносить вклад в интерпретацию результатов сравнительных исследований.

При исследовании фармакокинетики экзогенного перорально применяемого мелатонина Waldhauser с соавторами обнаружили, что увеличение уровней в сыворотке после перорального приема мелатонина  происходит довольно быстро (60-150 минут), как и его выделение [15]. Мелатонин не накапливается в крови, при введении повторной дозы, просто его максимальные уровни имеют более пролонгированную динамику [15]. Мелатонин метаболизируется в печени и выводится через почки [16]. Следовательно, у мелатонина  короткий период полувыведения, непосредственно мелатонин и его метаболиты могут быть измерены в сыворотке, моче и слюне [17, 18].

*переписка: shavif@hotmail. com

1 MIMR-PHI Институт медицинского исследования, 246 Клейтон Роуд, Клейтон 3168, Виктория, Австралия

2 Университет Монаша (Monash), Отделение акушерства и гинекологии,  Медицинский центр 5 уровня, 246 Клейтон Роуд, Клейтон 3168, Виктория, Австралия. Полная информация об авторах доступна в конце статьи

Влияние и безопасность мелатонина

Классическое действие

Мелатонин был идентифицирован как ключевой фактор в регуляции циркадных ритмов и цикла сон-бодрствование [18]. Длинное экспонирование искусственного света вызывает экспозиции эндогенного мелатонина [19]. Следовательно, мелатонин, в основном, ассоциировался с нарушением режима сна, включая бессонницу, и большая часть литературы посвящена исследованиям в этой области [20-22]. Вероятно, что мелатонин принимает участие в регуляции изменений сезонной репродуктивной функции у многих видов животных [18, 23-25]. Однако, несмотря на дневной циркадный ритм, продемонстрированный в артериальном кровотоке плода [26], сезонное размножение не относится к приматам [27], вызывая вопросы относительно того, какие другие функции мелатонина могут быть полезными для человека.

Действие в качестве ловушки кислородных радикалов

Свободные радикалы кислорода образуются во время участия кислорода в метаболических процессах. Эти радикалы содержат ‘свободные’ неспаренные электроны, что делает их очень реактивными, способными вызывать повреждения клеток [28]. Определение «реактивные формы кислорода» (РФК), включает не только свободные радикалы но также и стабильные молекулы нерадикальной природы, которые тоже способны быть окислителями, например, перекись водорода (H2O2) [29]. В то время как РФК необходимы для естественных физиологических процессов, их избыток может вызывать повреждение клетки, обычно называемое ‘окислительным стрессом’ [30]. Антиокислительные агенты (кислородные ловушки) присутствуют эндогенно, но могут также применяться внешне. Они восстанавливают свободные радикалы, отдавая электроны, чтобы стабилизировать их [31].

Недавно было обнаружено, что мелатонин обладает выраженными антиоксидантными свойствами [32-34]. По сравнению с другими кислородными ловушками мелатонин особенно интересен, потому что у него есть несколько качеств, более выгодно отличающих его от  классических антиокислительных агентов. Например, антиокислительные эффекты  мелатонина реализуются через его рецепторы, MT1 и MT2 [35], но он также действует как прямой акцептор свободных радикалов [36, 37]. Мелатонин имеет сайты связывания в пределах ядра клетки [13, 38], и является амфифильной молекулой, что позволяет ему легко пересекать мембраны клетки [36, 39].

Но одной из его самых уникальных особенностей является то, что в отличие от классических антиоксидантов, мелатонин суицидальный терминальный антиоксидант. Мелатонин не обладает окислительными свойствами при любых обстоятельствах, и его метаболиты также способны действовать как антиоксиданты в ‘каскадной реакции как ловушки’, не приобретая при этом окислительных свойств [37, 40-42]. Важно, что мелатонин также усиливает активность других эндогенных антиоксидантов, включая глютатион пероксидазу и супероксиддисмутазу (рис. 1) [43-47].

Эти уникальные особенности сделали мелатонин субъектом исследования при патологических состояниях, в которые вовлечен окислительный стресс, включая диабет, глаукому, синдром раздраженного кишечника и даже в снижение количества побочных эффектов при химио- и лучевой терапии [48, 49]. Показано, что мелатонин,  ингибирует  факторы роста опухоли и ангиогенез, предлагается возможная роль мелатонина в профилактике развития опухолей [9, 50, 51]. Кроме того показано, что мелатонин обладает противовоспалительным и ДНК-стабилизирующим действием на легкое [6, 52], кожу и кишечник [53-56], и может помочь снизить хроническую боль в области таза у женщин при эндометриозе [57].

Значимость мелатонина при репродуктивном процессе

Результаты по циклическому изменению мелатонина получены у женщин, которые подвергались стимуляции яичников. Уровни мелатонина достигают самого низкого уровня в фазе перед овуляцией, а максимальные концентрации регистрируются в лютеиновой фазе (рис. 2) [58-60]. Это дает основание предположить, что действие мелатонина варьирует в зависимости от фазы менструального цикла.

Также известно, что лица, работающие в ночное рабочие более вероятно, чем дневные рабочие, испытывали нарушения циркадного ритма, удлинение менструального цикла, больше случаев меноррагии и дисменорреи [61, 62]. Эти результаты подтверждаются на большой выборке, для которой также показано, что продолжительность работы в ночное время была незначительно связана с нерегулярностью менструального цикла [63]. В исследовании, выполненном японскими учеными показано, что уровни мелатонина значительно отличались у работников ночной и дневной смены, в то время как уровни LН и FSH оставались неизменными. Авторы предполагают, что нерегулярный менструальный цикл, связанный с  работой в ночное время, можно было бы объяснить колебаниями мелатонина [64].

Такие результаты связаны с его влиянием на центральное звено: гипоталамус- гипофиз, способствуя изменению высвобождения гонадотропинов и гормона, высвобождающего гонадотропин (GnRH) [65]. Фактически, при очень больших дозах, в комбинации с прогестероном, мелатонин способен подавлять овуляцию у женщин, возможно изменяя секрецию LН [66]. Это может представлять эволюционный рудимент ингибирования овуляции в течение более темных месяцев, эволюционно выработанный, чтобы предотвратить рождение потомства при недостаточном количестве пищевых ресурсов.

Интересно, что рецепторы мелатонина были обнаружены на гранулезных клетках, что указывает на то, что это может быть дополнительным участком активности мелатонина [65, 67, 68]. Действительно, при его системном введении кошкам, мелатонин, кажется, накапливается избирательно в яичниках по сравнению с другими органами [69], и более высокие концентрации мелатонина находятся в преовулярной  фолликулярной жидкости, по сравнению с  сывороткой [36, 70, 71]. В клиническом исследовании Nakamura и соавторы [72] выявили, что в больших преовуляторных фолликулах были более высокие концентрации мелатонина в фолликулярной жидкости, по сравнению с малыми незрелыми фолликулами. Это единственное исследование, в котором изучали различия в фолликулярной жидкости у того же самого пациента. Такое наблюдение указывает на то, что в фолликулярной жидкости из зрелых фолликулов существует более высокая антиоксидантная способность, чем в малых фолликулах, предполагая роль мелатонина в созревании овоцита. Однако, пока еще не ясно, является ли это причиной или следствием.

Дополняет оптимизма о роли мелатонина в репродуктивном процессе наблюдение, что, потребность в мелатонине, кажется, увеличивается во время беременности [73], и исследователи начали оценивать его роль как потенциальную терапию дородовой эклампсии и неврологическом осложненном течении у новорожденных [74, 75]. Недавние исследования показали, что в модели на овцах, внутриматочное введение мелатонина приводит к усилению кровообращения в аллантоидной артерии и повышает эмбрионально-плацентарное весовое соотношение. Важно, что внутриматочное введение антагониста рецептора мелатонина снижало эмбриональный аортальный ток крови относительно эмбрионального веса, предполагается, что активация рецепторов мелатонина может быть механизмом очевидного увеличения эмбрионального тока крови после перорального приема мелатонина [76].

Также показано, что мелатонин снижает неврологические эффекты, вызванные оксидативным стрессом при эмбриональной травме головного мозга у крыс и овец [77, 78]. Такие наблюдения поддерживают полезную роль мелатонина при лечении и/или профилактике плацентарной дисфункции, которая может также приводить к преэклампсии и неврологическому повреждению с угрозой выкидыша, или к замедлению роста плода [4, 78].

Поскольку уровни мелатонина естественно снижаются с возрастом [79, 80], некоторые исследователи нашли, что его назначение может также быть полезным в климактерическом периоде [81]. Мелатонин также, кажется, играет роль в профилактике потери костной массы в период после менопаузы, влияя на ингибирование окислительного стресса, индукцию остеобластогенеза и ингибирование остеокластогенеза [82]. Такие наблюдения и доказательство были получены в небольшом рандомизированном контролированном испытании,  которые дают основание предположить, что мелатонин может быть полезным при лечении доменопаузных и менопаузных симптомов и осложнений [83, 84].

Положительные результаты влияния применения более высоких уровней мелатонина на менструальный цикл, оплодотворение и беременность убедительно документируются, с изменяющимися уровнями доказательств [32-34, 85]. Однако наиболее четко доказано, что мелатонин удовлетворяет цели в репродуктивной системе человека, но многие из наблюдаемых эффектов, вероятно, связаны с ее способностью снижать влияние  оксидативного стресса на репродуктивную систему.

Безопасность

Учитывая потенциальную клиническую выгоду применения мелатонина одинаково важно оценить его потенциальный вред, особенно при рассмотрении лечения бесплодия или у беременных женщин. Показано, что мелатонин имеет замечательный безвредный профиль безопасности, как в экспериментальном исследовании, так и в клинических исследованиях, без тератогенных эффектов [86-88]. Кроме того, мелатонин не имеет выраженных седативных эффектов и не связывается с гепато- и нефротоксичностью [89] даже в супрафизиологических дозах (5 – 20 мг/день) в течение длительных периодов назначения (до 12 недель) и во взрослых и у детей [66, 90-92]. Несмотря на нетоксичность, предполагалось, что мелатонин может неблагоприятно воздействовать на аутоиммунные состояния, особенно при ревматоидном артрите [93], вследствие его иммуностимулирующего действия. Также было две истории болезни, в которых мелатонин связывали с аутоиммунным гепатитом [94, 95], и предположение, что он может быть вовлечен в рассеянный склероз через активацию Т-лимфоцитов [96]. Хотя эти эффекты являются ассоциативными и следуют из биологической вероятности, причинная связь  пока еще не доказана [97]. Несмотря на это, рекомендуется избегать применения мелатонина  при аутоиммунных состояниях.

pic2-1

Рисунок 1 Действие мелатонина и его метаболитов. Экстраполировано из работы Hardeland [46], Reiter с соавторами [13] и Watson [47]. GPx:  глютатион – пероксидаза; SOD -: супероксиддисмутаза; ROS: реактивные формы кислорода; RNS: реактивные формы азота.

pic2-2
pic2-3

Рисунок 2. Относительные концентрации мелатонина, LН, эстрадиола и прогестерона в плазме при hMG/hCG  циклах лечения. Адаптировано с разрешения Tang с соавторами [59]. LН: лютеинизирующий гормон.

ЛЕЧЕНИЕ БЕСПЛОДИЯ

Значимость оксидативного стресса при вспомогательной репродуктивной технологии, (ART)

Роли окислительного стресса при ART уделяется повышенное внимание в последних научных публикациях, в особенности относительно IVF. Сама процедура IVF может привести к экспонированию ооцитов и эмбрионов высокими уровнями супероксидных радикалов, которое начинается с извлечения яйцеклетки [98]. Протоколы стимуляции яичников связаны со значительными изменениями in vivo фолликулярной среды, изменяя эндогенные уровни антиоксидантов [99]. Кроме того, in vitro извлеченные овоциты больше не защищаются богатой антиоксидантами фолликулярной жидкостью, что делает их более чувствительными к окислительному повреждению [100-102]. Они могут также подвергаться действию высоких концентраций кислорода в термостатах и во время самой процедуры IVF, с более высокими концентрациями кислорода, ассоциируется повышение уровня РФК, поэтому положительное влияние мелатонина сообщалось для ооцитов, подвергавшихся действию более высоких концентраций реактивных форм кислорода [103]. Такой окислительный стресс изменяет качество ооцитов и эмбрионов, снижая уровни оплодотворения, и влияет на успешное лечение бесплодия [104-106].

Исследователи выявили обратную зависимость между уровнями РФК в фолликулярной жидкости и успешным завершением  ART, и эти различия, кажется, не связываются с причиной бесплодия. Bedaiwy с соавторами последовательно проанализировали фолликулярную жидкость у 138 пациентов, при процедуре инъекции спермы в цитоплазму яйцеклетки (ICSI) [107]. Они наблюдали, что циклы, которые заканчивались беременностью, были связаны со значительно более высокой общей антиоксидантной активностью (измеренной по уровню антиоксидантов в сыворотке) [108]) и значительно более низким уровнем РФК [107], но выборка в данном исследовании была относительно небольшая. На основании данных доказательств авторы предполагают, что окислительный стресс внутри фолликула может оказать значительное влияние на частоту успешного IVF.

Несмотря на то, что реактивные формы кислорода необходимы для процесса капацитации сперматозоидов [109, 110], повышение уровня РФК вовлекалось как фактор, снижающий качество и функции спермы [111], в то время как антиоксидантный фермент супероксиддисмутаза защищала клетки от такого воздействия [112-116].

Одной из причин повышения восприимчивости сперматозоидов к окислительному стрессу может быть наличие большого количества мишеней для окислительного повреждения, таких как полиненасыщенные жирные кислоты в плазматической мембране сперматозоидов, необходимые для слияния с яйцеклеткой и оплодотворения [117]. Кроме того, было выявлено, что фрагментация ДНК, следующая как in vivo, так и in vitro за окислительным стрессом, является одной из основных причин нарушения функциональных свойств сперматозоидов, введение антиоксидантов в схему лечения может обеспечить снижение такого влияния [118]. Как и следовало ожидать показано, что такое повреждение ДНК оказывает отрицательное влияние на оплодотворение и развитие бластоциста [119], следующие за этим выкидыши, ухудшая результат беременности [120]. Признание взаимосвязи между влиянием окислительного стресса на половые клетки и ухудшением результатов IVF, стимулирует исследователей оценить, могут ли эти неблагоприятные эффекты предотвращаться или полностью нивелироваться с помощью дополнительного использование кислородных ловушек, включая мелатонин.

Роль мелатонина во вспомогательной репродуктивной технологии

Окислительный стресс отмечается на многих уровнях во время лечения бесплодия. Интервенционные  исследования были начаты недавно, в них делается акцент на пероральное применение мелатонина во время фазы стимуляции яичников при проведении IVF и его влияние на качество эмбриона и половую клетку. Клинические исследования, оценивающие использование мелатонина при IVF суммированы в Таблице 1 и обсуждаются более подробно ниже.

Влияние мелатонина на качество яйцеклетки

Мелатонин является эффективным агентом, снижающим повреждение митохондриальной ДНК [121], вероятно в результате улучшения сопряженности электрон-транспортной цепи митохондрий, таким образом, предотвращая образование РФК [122]. В небольшом количестве ситуаций мелатонин может быть более эффективным для выполнения этой функции, чем специфические митохондриальные антиоксиданты [123], поэтому такая уникальная особенность мелатонина может быть уместной для использования при лечении бесплодия и для улучшения качества созревания яйцеклетки.

Качество яйцеклетки начинает ухудшаться непосредственно после овуляции, анализируя воспалительный процесс [124], связанную с ним продукцию цитокинов и протеаз, что приводит к повышению уровня РФК, который может угнетать созревание ооцита [13, 125, 126]. Недавно в исследовании на мышах показано, что окислительный стресс в ооцитах  регистрируется уже через 8 часов после овуляции, повышаясь затем по экспоненте. В этом  исследование также показано, что обработка  in vitro культивированных ооцитов 1 мМ мелатонина, значительно повысила качество этих зависящих от времени эффектов, что привело к оплодотворению 54% ооцитов, достигающих стадии бластоцисты в присутствии мелатонина по сравнению с 29% в контрольных образцах [127]. В этом исследовании не только показано, что дисбаланс РФК является важной причиной снижения качества ооцитов in vitro, но также и что обработка яйцеклеток мелатонином может полностью изменить эти эффекты.

Фолликулярная среда является естественной защитой против окислительного повреждения ооцита [128]. Чтобы проиллюстрировать это, Tamura с соавторами исследовали фолликулярную жидкость при извлечении ооцита и измерили внутрифолликулярные концентрации мелатонина и маркера оксидативного стресса,  8-гидрокси – 2 ‘-дезоксигуанозина (8-OHdG). Концентрации мелатонина были непосредственно пропорциональны росту фолликулов и, как и ожидалось, обратно пропорционально коррелировали с уровнями  8-OHdG.

Kang с соавторами [129] исследовали in vitro среду ооцита у свиней, с  добавлением и без мелатонина. Они выявили значительно более низкий уровень РФК и увеличение количества MII (зрелых) яйцеклеток при добавлении мелатонина, но без увеличения частоты дробления или количества бластоцистов. Tamura с соавторами [125] культивировали зародышевые пузырьки мыши, подвергнутые действию H2O2 с несколькими концентрациями мелатонина. Через 12 часов выявлена положительная дозо-зависимая реакция между увеличением концентрации мелатонина и количеством зрелых ооцитов. Эти результаты позволяют выдвинуть убедительное предположение, что обработка мелатонином in vitro приводит к снижению окислительного стресса и улучшению созревания ооцитов.

Однако приводятся противоречивые литературные данные, в другом экспериментальным исследованием, авторы сообщают, что оптимальный диапазон мелатонина от 10-6 до 10-9 М в среде для созревания in vitro, а более высокие и более низкие дозы оказывали отрицательный эффект [130, 131].

Эти наблюдения согласуются с клиническими исследованиями в которых продемонстрировано, что более низкие концентрации мелатонина в средах инкубации улучшили уровень созревания ядер незрелых ооцитов [132], уровень имплантации и демонстрировали тенденцию к повышению уровня клинической беременности [133] при оптимальных концентрациях от 10-5М до 10-9 М. В обоих исследованиях сделан одинаковый вывод, что более высокие концентрации ухудшали результаты. Несмотря на наличие доказательной базы, поддерживающей роль мелатонина в созревании ооцитов in vitro,  необходимы дальнейшие исследования для подтверждения оптимальной эффективной дозы.

В недавно опубликованном обзоре авторы сделали вывод, что пероральный прием мелатонина снижает внутрифолликулярное окислительное повреждение и повышает уровень оплодотворения [36]. К сожалению, большинство исследований, адресованных к применению мелатонина при лечении бесплодия, было проведено у пациентов, с собственным внутренним контролем (сравнивали результаты до и после) [36, 125, 134]. При отсутствии надлежащего контроля или групп плацебо, нужно предположить, что любые благоприятные воздействия, наблюдаемые таким образом, объясняются феноменом регрессии среднего значения [135, 136].

Другие многообещающие клинические исследования, к сожалению, также имели ограниченный дизайн. Eryilmaz с соавторами [137] выполнили открытое рандомизированное, плацебо-контролированное испытание, оценивающее влияние мелатонина у женщин с нарушениями режима сна, которые подвергались процедуре IVF. Исследователи рандомизированно распределили 30 пациенток, которые получали перорально 3 мг мелатонина перед сном с 3 по 5 день цикла вплоть до назначения человеческого хорионального гонадотропина (HCG). Контрольные группы не получали дополнительно мелатонин. Авторы сообщают о значительном повышении количества ооцитов, повышении количества ооцитов в метафазе II и увеличении процента эмбрионов Класса 1 (69,3% по сравнению с 44,8%, p<0.05). Однако авторы не указывали методы контроля, или соответствующее параллельное адъювантное лечение, а также количество предыдущих неудачных процедур IVF. Кроме того, у этих пациенток продолжительность бесплодия составляла в среднем 6-7 лет, но  этиология бесплодия не рассматривалась.

Несмотря на вышеперечисленные ограничения, результаты этого исследования согласуются с другим большим открытым рандомизированным испытанием, специфично изучавшем влияние мелатонина на результаты IVF. Восемьдесят женщин были рандомизированы для получения мелатонина 3 мг/день, или без сопроводительной терапии до начала введения агониста GnRH. Процент зрелых ооцитов был более высоким в группе, получавшей мелатонин (p <0.05), а также количество эмбрионов высокого качества, однако, повышение уровня клинической беременности было статистически не достоверным [138]. В дополнение, пациенты с неудачными циклами не были включены в анализ, что дает основание отнести эти наблюдения к таковым, что склонны к погрешности измерения.

Одним из основных недостатков уже обсужденных исследований является отсутствие контроля плацебо. В других исследованиях этот недостаток преодолевали, включая в плацебо-контролированное испытание группу пациентов, которым назначали адъювантную терапию и использовали ее как контрольную группу. В проспективном, контролированном, открытом испытании, сравнивающем мио-инозитол (сенсибилизатор инсулина) и дополнение фолата к мио-инозитолу, комбинация фолат и мелатонин показала, что в группе, получавшей мелатонин, было большее количество зрелых ооцитов, меньшее количество незрелых ооцитов и большее количество эмбрионов высокого качества [139]. В то время как  исследователи указывают на независимый эффект мелатонина, нельзя исключать, что действие мелатонина синэргично с этими препаратами, при условии, что мелатонин может усиливать эффект других антиоксидантов (рис. 1). Действительно, другие исследователи показали, что мио-инозитол может также быть полезным для лечения бесплодия при поликистозном синдроме яичников (PCOS), с улучшениями, отмеченными для количества зрелых ооцитов, количества эмбрионов высшего качества и уровней клинической беременности [140].

Таблица 1 Резюме клинических исследований, оценивающих использование мелатонина при IVF

Исследование Дизайн Уровень доказательства (NICE) Размер выборки Вмешательство Контроль Результаты Результаты
Только мелатонин
Tamura и др. 2012 [36] Неконтролированное, сравнение до и после исследования 2 – 9 Мелатонин по 3 мг, п/о с 5 дня менструального цикла до накопления ооцитов (n = 9) Предыдущий цикл без мелатонина (n = 9) Более высокий уровень хороших эмбрионов в цикле с мелатонином (65% против 27%)*
Tamura и др. 2008 [125] Проспективный контингент 2 + 115 Мелатонин по 3 мг, п/о с 5 дня менструального цикла до накопления ооцитов (n = 56) Без мелатонина (n = 59) Не выявлено различий в оплодотворении или уровне клинической беременности
Tamura и др. 2008 [125] Неконтролированное, сравнение до и после исследования 2 – 112 Мелатонин по 3 мг, п/о с 5 дня менструального цикла до накопления ооцитов (n = 56) Предыдущий цикл без мелатонина (n = 56) Выше норма оплодотворения в цикле мелатонина (50% против 20, 2%)*
Никакого различия в уровне беременности
Eryilmaz и др. 2011 [137] Открытое, рандомизированное контролированное испытание 1 – 60 Мелатонин 3 мг, п/о с 3-5 дня до инъекции HCG (n = 30) Без мелатонина (n = 30) Большее количество ооцитов в группе, получавшей мелатонин (11,5 против 6, 9) *
Большее количество зрелых ооцитов MII (9 против 4, 4) *
Выше качество имплантируемых эмбрионов G1 (69,3 против 44,8) *
Нет различия в оплодотворении, имплантации или нормах клинической беременности
Batioglu и др. 2012 [138] Одно слепое рандомизированное, контролированное испытание, (только
эмбриологи были закрыты)
1 – 85 П/о мелатонин по 3 мг (n = 40) Без мелатонина (n=45) Более высокий процент зрелых ооцитов MII в группе мелатонина (81, 9% против 75, 8 %)*
Более высокое количество эмбрионов G1 (3, 2 против 2, 5) *
Нет различия в количестве ооцитов, уровне оплодотворения или клинической беременности
Nishihara и др. 2014 [134] Неконтролированное, сравнение до и после исследования 2 – 97 Мелатонин 3 мг, п/о в течение по крайней мере 2 недель, с переключением на HCG во втором цикле (n = 97) Без мелатонина в первом цикле (n = 97) Выше уровень ICSI оплодотворения в группе мелатонина (77, 5% против
69,3%)*
Большее количество эмбрионов хорошего качества (3 день) (65,6% против
48,0%)*
Нет различия в уровне созревания, уровне бластоцистов или бластоцистов хорошего качества (5 день)
Rizzo и др. 2010 [139] Открытое рандомизированное контролированное испытание 1 – 65 Мелатонин по 3 мг ежедневно +2 г мио-инозитола п/о два раза в день +200мкг фолиевой кислоты п/о два раза в день со дня назначения GnRH (n = 32) 2 г мио-инозитола п/о два раза в день +200мкг фолиевой кислоты п/о два раза в день со дня назначения GnRH (n = 33) Более высокое количество зрелых ооцитов MII в группе, получавшей мелатонин (6,56 против 5,76) *
Более низкое количество незрелых ооцитов (1,31 против 1, 90) *
Нет различий в уровне оплодотворения, имплантации эмбрионов, или уровне клинической беременности
Unfer и др. 2011 [165] Неконтролированное, сравнение до– и после исследования 2 – 46 2 г мио-инозитола п/о два раза в день +200мкг фолиевой кислоты п/о утром +3 мг мелатонина п/о +2 г мио-инозитола п/о +200 мкг фолиевой кислоты, п/о , вечером в течение 3 месяцев, предшествующих второму циклу IVF Не испытывали препараты в первом цикле Более высокое количество зрелых ооцитов MII в цикле лечения (3,11 против 2,35) *
Более высокое количество G1 или трансплантированных эмбрионов G2 (0,35 против 0,13) *
Уровень клинической беременности 19,6% в цикле терапии.
Нет различий в количестве ооцитов или уровне оплодотворения
Pacchiarotti и др. 2013 [164] Двойное – слепое, рандомизированное, контролированное испытание 1 + 388 Мелатонин по 3 мг п/о +4 г мио-инозитола п/о +400 мкг фолиевой кислоты п/о (n = 178) 4 г мио-инозитола п/о +400 мкг фолиевой кислоты п/о (n = 180) Более высокий процент зрелых ооцитов в группе, получавшей мелатонин (48,2% против 35,0%)*
Более высокий процент эмбрионов G1 (45,7% против 30, 4%)*

IVF: экстракорпоральное оплодотворение; NICE: Национальный институт  здоровья и совершенствования профилактики; * статистически достоверно;  Уровень зрелости ооцитов G1: и G2, MI: 1 мейоз; MII: 2 мейоз; ICSI: внутрицитоплазматическая инъекция сперматозоидов; HCG: хорионный гонадотропин человека; п/о: перорально; bd; два раза в день

Влияние мелатонина на качестве спермы

Кажется, что репродуктивные эффекты мелатонина распространяются не только на женскую сферу, рецепторы мелатонина выявлены также на сперматозоидах [141]. В общем, является общепризнанным, что более высокий процент подвижных сперматозоидов ассоциируется с повышенными уровнями оплодотворения, а Ortiz с соавторами показали, что добавка мелатонина к образцам спермы может улучшить общую подвижность и процент прогрессивно подвижных сперматозоидов [142, 143]. Предполагается, что мелатонин может также замедлять апоптоз в сперматозоидах, снижая ранние апоптотические события, таким образом, повышая выживаемость сперматозоидов, что продемонстрировано для спермы мужчин [144]. Эти эффекты направлены на улучшение качества спермы, поэтому повышается вероятность успешного оплодотворения.

Мелатонин, благодаря свойству нейтрализации реактивных форм кислорода и азота, продемонстрировал в экспериментальных и клинических исследованиях способность повышать качество эмбрионов in vitro. В исследовании, изучающем влияние добавки мелатонина к консерванту замороженных образцов спермы быков голштинской породы показано, что это привело к снижению окислительных эффектов в процессе оттаивания – замораживания [145]. Исследования на крысах также показали, что мелатонин оказывает положительный эффект на сперму, которая подвергалась окислительному стрессу, улучшая количество спермиев, жизнеспособность и подвижность [146-148]. Подобные результаты были получены в малом клиническом исследовании, в котором in vitro обработанные мелатонином образцы показали более высокий процент подвижности сперматозоидов и более низкое количество нежизнеспособных сперматозоидов [149]. Эти авторы предположили, что основной механизм, объясняющий эти результаты, это влияние мелатонина, нейтрализующего реактивные формы азота [149].

Влияние мелатонина на культивирование эмбрионов

Следующий поиск, это микроокружение в котором культивируются гаметы и эмбрионы, которое является естественной детерминантой последующего оплодотворения и успеха имплантации. Много исследователей изучали воздействие добавки мелатонина in vitro при культивировании развивающихся эмбрионов свиньи, мыши и быка, все исследования продемонстрировали благоприятное воздействие [150-152].

При исследовании эмбрионов быка показан более высокий уровень деления, увеличился выход 8-клеточных эмбрионов и повышенное количество бластоцист и эмбриональных бластоцист,  культивируемых  при концентрациях мелатонина в диапазоне от 10-5 до 10-11М [153-156]. Предпочтительная концентрация для среды культивирования ооцитов, так как, вероятно, что более высокие концентрации мелатонина в среде культивирования эмбрионов могут быть вредны [157].

Поэтому, можно предположить, что добавка мелатонина in vitro в среду культивирования эмбрионов оказывает благоприятное влияние на развитие и качество эмбрионов, оптимальными являются более низкие концентрации (и менее вредными), чем более высокие концентрации.

Влияние мелатонина на лютеиновую функцию

Прогестерон является естественным  гормоном развития восприимчивого эндометрия и для поддержки ранней беременности, поэтому в его отсутствие беременность не наступает. При  нормальном менструальном цикле прогестерон секретируется желтым телом, которое развивается, когда гранулезные клетки в разорванном фолликуле лютеинизируются. Определенный уровень РФК необходим для нормальной овуляции (разрушение фолликулов) и функционирования желтого тела. Избыток РФК при окислительном стрессе был идентифицирован как потенциальная причина дефекта лютеиновой  фазы [158, 159]. Исследователи также стремились идентифицировать роль назначения мелатонина во время лютеиновой фазы, у пациенток, подвергающихся IVF. В проспективном исследовании у 25 женщин с нарушениями в лютеиновой фазе сравнивали 14 женщин, которые принимали 3 мг/день мелатонина со времени их переключения на HCG во время лютеиновой  фазы с 11 женщинами, которые не получали мелатонин. Результаты показали, что прием мелатонина значительно повысил уровни прогестерона (11,0 нг/мл против 8, 9 нг/мл, p<0,05) [160]. В другом исследовании показано, что мелатонин может повысить уровни прогестерона в сыворотке женщин с нарушениями в лютеиновой фазе, но у этого исследования не было контрольной группы, и наблюдаемые различия концентрации в сыворотке (<10 нг/мл) не были клинически значимыми, делая уместность таких результатов сомнительными [161]. Следовательно, применение мелатонина для поддержки лютеиновой фазы требует дополнительного подтверждения.

Влияние мелатонина на уровни беременности – клинические исследования

Несколько испытаний, разработанных, чтобы определить эффективность мелатонина для улучшения уровня беременности, рассмотрели его в комбинации с фолиевой кислотой и мио-инозитолом, витамином группы B, синтезируемым эндогенно из глюкозы [139, 162-164].

Rizzo с соавторами [139] в проспективном испытании у 65 женщин сравнили мио-инозитол и добавку фолата к мио-инозитолу, фолат и мелатонин. Они указывают на тенденцию повышения уровня клинической беременности в группе, получавшей мелатонин, но результаты были статистически не достоверны.

В большом, двойном-слепом, контролированном, рандомизированном испытании, также исследовали эти препараты у пациенток с синдромом поликистоза яичников (PCOS), подвергшихся процедуре интрацитоплазматического введения спермы (ICSI), Pacchiarotti с соавторами [164] распределили 178 пациенток для трехкомпонентной терапии (мио-инозитол 4 г, фолиевая кислота 400 мкг и мелатонин 3 мг в сутки) и 180 пациенток, для получения только мио-инозитола и фолиевой кислоты [164]. В такой большой выборке были выявлены более высокие количества зрелых ооцитов (48% против 35%, p= 0.008) и  эмбрионов Класса1 (45,7% против 30,4 %, p = 0.0045) у больных, получавших трехкомпонентную терапию, поддерживая роль мелатонина при лечении бесплодия, вызванного PCOS. Однако такие результаты не демонстрируют независимое влияние мелатонина на качество эмбрионов или зрелость яйцеклеток, и как обсуждалось ранее, могут представлять синэргический эффект мио-инозитола и фолиевой кислоты, хотя это не было доказано.

В целом, только ограниченное число клинических исследований изучали использование мелатонина для улучшения результаты беременности у бесплодных женщин. В общем, эти исследования были плохо разработаны, часто сравнивали комбинированные режимы, исследовали узкий диапазон доз мелатонина и были неспособны окончательно идентифицировать независимую положительную роль мелатонина на уровень клинической беременности после IVF. Ясно, что существует потребность в большом рандомизированном двойном слепом, плацебо контролированном исследовании, чтобы выяснить, повышает ли пероральный прием мелатонина уровни клинической беременности у пациентов при процедуре IVF,  и какая доза обеспечивает максимальную выгоду.

Tamura с соавторами [125] исследовали роль добавки мелатонина у 115 пациенток, которые не могли забеременеть в предыдущем цикле IVF/ET, с уровнем оплодотворения меньше, или равно 50%. Они использовали дозу 3 мг/день в следующем цикле IVF с 5 дня менструального цикла до извлечения яйцеклетки. Уровни оплодотворения были значительно выше в группе, получавшей мелатонин, при сравнении с первым циклом (50,0 ± 38, 0% против 22,8 ± 19,0%, p <0.01). Кроме того, концентрации мелатонина внутри фолликула были значительно повышены, и уровень 8-OHdG маркера окислительного стресса был значительно ниже, после лечения мелатонином [125]. Кроме того, уровень беременности имел тенденцию к улучшению в группе, принимавшей мелатонин, но не достигал статистически значимого значения.

В другом проспективном исследовании продольного контингента изучали влияние мио-инозитола в комбинации с мелатонином у женщин, которые были не в состоянии забеременеть в предыдущих циклах IVF вследствие плохого качества яйцеклетки [165]. Сорок шесть женщин принимали мио-инозитол 4 г/день и мелатонин 3 мг/день в течение трех месяцев перед процедурой второго цикла IVF. После этой терапии отмечено статистически достоверное увеличение количества зрелых ооцитов и уровня оплодотворения. Количество имплантированных эмбрионов высокого качества было также более высоким, по сравнению с предыдущим циклом. Уровень клинической беременности после дополнительной терапии составил 19,6%. Поскольку сравнение проводилось только до и после исследования, и были включены только пациентки, которые были  не в состоянии забеременеть в первом цикле, трудно прокомментировать значение этого уровня клинической беременности, поскольку не использовалась адекватная контрольная группа.

К сожалению, оба исследования были низкого качества, сравнение проводили только до и после исследования, поэтому регрессия среднего, наиболее вероятное объяснение наблюдаемых различий [136].

Систематические обзоры и мета-анализ

Выполнен только один мета-анализ, специфически оценивающий использование мелатонина при IVF. Этот недавно опубликованный систематический обзор и мета-анализ пяти рандомизированных контролированных испытаний, выявил отношение обобщенного риска 1,21 (95% CI 0,98 – 1,50) в пользу мелатонина для результата уровень клинической беременности. Однако авторы предположили, что адекватность данных, оценивающих практическую выгоду мелатонина, недостаточна, и что он еще не может быть рекомендован для обычного использования [166]. В то время как они не находили ухудшения результатов IVF, авторы прокомментировали невысокий уровень рождаемости как оценку результата, а также рассмотрели погрешности, с которыми сталкивались во всех исследованиях [166].

С другой стороны, мелатонин, как также известно, имеет превосходный профиль безопасности, систематический обзор Cochrane и мета-анализ, не выявил взаимосвязи между дополнением антиоксидантом и побочными эффектами у женщин, включаемых в лечение [88]. Этот мета-анализ, который рассматривал исследования мелатонина так же как других антиоксидантов, выявил подобное статистически недостоверное улучшение уровня клинической беременности при использовании любого антиоксиданта (OR 1, 30, 95% CI  0,92 – 1,85) на большой группе, свыше 2000 пациентов [88].

Выводы и дальнейшие рекомендации

Несмотря на то, что замечательные свойства мелатонина, эндогенного антиоксиданта, были известны в течение многих десятилетий, исследование роли мелатонина при лечении бесплодия находится все еще на ранней стадии развития. Убедительные доказательства появились из других направлений, указывающих на полезность мелатонина при лечении множества заболеваний. Например, двойное, слепое, плацебо-контролированное, рандомизированное испытание II фазы показало, что мелатонин может помочь снизить хроническую боль в области таза у женщин с эндометриозом, вероятнее всего через его влияние на нейротрофический фактор головного мозга, и благоприятное воздействия на качество сна [57]. Доказательствами второго уровня также определена эффективность мелатонина как анальгетика при челюстно-высочных нарушениях [167] и как метод снижения окислительного стресса и нормализации затрудненного дыхания у больных с хроническим обструктивным заболеванием легкого [6]. Несмотря на это, использование мелатонина для бесплодия все еще испытывает недостаток в адекватном доказательстве, чтобы рекомендовать рутинное использование.

Терапии бесплодия ассоциированы со значительными уровнями реактивных форм кислорода, которые потенциально могут оказывать отрицательное воздействие на качество овоцитов и эмбрионов. Мелатонин показан как перспективная адъюнктивная терапия при лечении бесплодия. Его уникальные антиокислительные особенности и профиль безопасности делают его идеальной потенциальной адъювантной терапией, которая будет в дальнейшем исследована в дизайне двойных-слепых, рандомизированных, плацебо-контролированных  испытаний.

Список сокращений

IVF: экстракорпоральное оплодотворение; ART: вспомогательная репродуктивная технология, ICSI: внутрицитоплазматическая инъекция спермы; ET: перенос эмбриона; ROS (РФК): реактивные формы кислорода; ДНК: дезоксирибонуклеиновая кислота; GnRH: гонадотропин высвобождающий гормон (гонадотропин-релизинг-фактор); 8-OHdG: 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозин; MII: 1 мейоз; MII: 2 мейоз; PCOS: поликистозный синдром яичников; HCG: хорионический гонадотропин человека; LН: лютеинизирующий гормон.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНТАКТА С АВТОРАМИ

1MIMR-PHI Institute of Medical Research, 246 Clayton Rd, Clayton 3168, Victoria, Australia.

2Monash University, Department of Obstetrics and Gynaecology, Level 5 Monash Medical Centre, 246 Clayton Rd, Clayton 3168, Victoria, Australia.

3Monash IVF, 252 Clayton rd, Clayton 3168, Victoria,Australia.

Получено: 24 июля 2014;принято: 11 октября 2014

БИБЛИОГРАФИЯ

  1. Lundsberg L, Pal L, Gariepy A, Xu X, Chu M, Illuzzi J: Knowledge, attitudes, and practices regarding conception and fertility: a population-based survey among reproductive-age United States women (in press). Fertil Steril 2014, 101:767.
  2. Chakravarty S, Rizvi SI: Physiological effects of melatonin: implications on human health. Biomedicine 2008, 28:252–255.
  3. Madalinski M: Does a melatonin supplement alter the course of gastroesophageal reflux disease? World J Gastrointest Pharmacol Ther 2011, 2:50–51.
  4. Biran V, Phan Duy A, Decobert F, Bednarek N, Alberti C, Baud O: Is melatonin ready to be used in preterm infants as a neuroprotectant? Dev Med Child Neurol 2014, 56:717–723.
  5. Bai J, Dong L, Song Z, Ge H, Cai X, Wang G, Liu P: The role of melatonin as anantioxidant in human lens epithelial cells. Free Radic Res 2013, 47:635–642.
  6. de Matos CA, de Bruin P, de Bruin V, Nunes D, Pereira E, Cavalcante M, Andrade G: Melatonin reduces lung oxidative stress in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomise, double-blind, placebo-controlled study. J Pineal Res 2012, 53:238–244.
  7. Scheuer C, Pommergaard H, Rosenberg J, Gögenur I: Melatonin’s protective effect against UV radiation: a systematic review of clinical and experimental studies [Epub ahead of print]. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2013, 30:180.
  8. Russcher M, Koch B, Nagtegaal E, van der Putten K, ter Wee P, Gaillard C: The role of melatonin treatment in chronic kidney disease. Front Biosci (Landmark Ed) 2012, 1:2644–2656.
  9. Carbajo-Pescador S, Ordoñez R, Benet M, Jover R, García-Palomo A, Mauriz J, González-Gallego J: Inhibition of VEGF expression through blockade of Hif1α and STAT3 signalling mediates the anti-angiogenic effect of melatonin in HepG2 liver cancer cells. Br J Cancer 2013, 109:83–91.
  10. Nawrot-Porąbka K, Jaworek J, Leja-Szpak A, Szklarczyk J, Konturek S, Reiter R: Luminal melatonin stimulates pancreatic enzyme secretion via activation of serotonin-dependent nerves. Pharmacol Rep 2013, 65:494–504.
  11. Csaba G: The pineal regulation of the immune system: 40 years since the discovery. Acta Microbiol Immunol Hung 2013, 60:77–91.
  12. Acuña-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, Díaz-Casado M, Lima-Cabello E, López L, Rosales-Corral S, DX T, Reiter R: Extrapineal melatonin: sources, regulation, and potential functions [Epub ahead of print]. Cell Mol Life Sci 2014, 71:2997.
  13. Reiter R, Rosales-Corral S, Manchester L, Tan D: Peripheral reproductive organ health and melatonin: ready for prime time. Int J Mol Sci 2013, 14:7231–7272.
  14. Hsing A, Meyer T, Niwa S, Quraishi S, Chu L: Measuring serum melatonin in epidemiologic studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010, 19:932–937.
  15. Waldhauser F, Waldhauser M, Lieberman H, Deng M, Lynch H, Wurtmann R: Bioavailability of oral melatonin in humans. Neuroendocrinology 1984, 39:307–313.
  16. Li C, Li G, Tan D, Li F, Ma X: A novel enzyme-dependent melatonin metabolite in humans. J Pineal Res 2013, 54:100–106.
  17. Shreeve N, Cagampang F, Sadek K, Tolhurst M, Houldey A, Hill C, Brook N, Macklon N, Cheong Y: Poor sleep in PCOS; is melatonin the culprit? Hum Reprod 2013, 28:1348–1353.
  18. de Almeida E, DiMascio P, Harumi T, Spence D, Moscovitch A, Hardeland R, Cardinali D, Brown G, Pandi-Perumal S: Measurement of melatonin in body fluids: standards, protocols and procedures. Childs Nerv Syst 2011, 27:879–891.
  19. Reiter R, Tan D, Tamura H, Cruz M, Fuentes-Broto L: Clinical relevance of melatonin in ovarian and placental physiology: a review. Gynecol Endocrinol 2014, 30:83–89.
  20. Zhu Y, Fu A, Hoffman A, Figueiro M, Carskadon M, Sharkey K, Rea M: Advanced sleep schedules affect circadian gene expression in young adults with delayed sleep schedules. Sleep Med 2013, 14:449–455.
  21. Wilhelmsen-Langeland A, Saxvig I, Pallesen S, Nordhus I, Vedaa O, Lundervold A, Bjorvatn B: A randomise controlled trial with bright light and melatonin for the treatment of delayed sleep phase disorder: effects on subjective and objective sleepiness and cognitive function. J Biol Rhythms 2013, 28:306–321.
  22. Cortesi F, Giannotti F, Sebastiani T, Panunzi S, Valente D: Controlled-release melatonin, singly and combined with cognitive behavioural therapy, for persistent insomnia in children with autism spectrum disorders: a randomise placebo-controlled trial. J Sleep Res 2012, 21:700–709.
  23. Yadav S, Haldar C: Reciprocal interaction between melatonin receptors (Mel(1a), Mel(1b), and Mel(1c)) and androgen receptor (AR) expression in immunoregulation of a seasonally breeding bird, Perdicula asiatica: role of photoperiod. J Photochem Photobiol B 2013, 5:52–60.
  24. Clarke I, Caraty A: Kisspeptin and seasonality of reproduction. Adv Exp Med Biol 2013, 784:411–430.
  25. Abecia J, Forcada F, González-Bulnes A: Pharmaceutical control of reproduction in sheep and goats. Vet Clin North Am Food Anim Pract 2011, 27:67–79.
  26. Zaidi J, Jurkovic D, Campbell S, Okokon E, Tan S: Circadian variation in uterine artery blood flow indices during the follicular phase of the menstrual cycle. Ultrasound Obstet Gynecol 1995, 5:406–410.
  27. Silman R: Melatonin: a contraceptive for the nineties. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993, 49:3–9.
  28. Kojo S: Vitamin C: basic metabolism and its function as an index of oxidative stress. Curr Med Chem 2004, 11:1041–1064.
  29. Bouayed J, Bohn T: Exogenous antioxidants – double-edged swords in cellular redox state: health beneficial effects at physiologic doses versus deleterious effects at high doses. Oxid Med Cell Longev 2010, 3:228–237.
  30. Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin M, Mazur M, Telser J: Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol 2007, 39:44–84.
  31. Rahman K: Studies on free radicals, antioxidants, and co-factors. Clin Interv Aging 2007, 2:219–236. Fernando and Rombauts Journal of Ovarian Research 2014, 7:98 Page 10 of 14 http://www.ovarianresearch.com/content/7/1/98
  32. Wood S, Quinn A, Troupe S, Kingsland C, Lewis-Jones I: Seasonal variation in assisted conception cycles and the influence of photoperiodism on outcome in in-vitro fertilisation cycles. Hum Fertil 2006, 9:223–229.
  33. Agarwal A, Gupta S, Sharma RK: Role of oxidative stress in female reproduction. Reprod Biol Endocrinol 2005, 3. http://www.rbej.com/content/3/1/28.
  34. Srinivasan V, Spence W, Pandi-Perumal SR, Zakharia R, Bhatnagar K, Brzezinski A: Melatonin and human reproduction: shedding light on the darkness hormone. Gynecol Endocrinol 2009, 25:779–785.
  35. Dubocovich M, Markowska M: Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals. Endocrine 2005, 27:101–110.
  36. Tamura H, Takasaki A, Taketani T, Tanabe M, Kizuka F, Lee L, Tamura I, Maekawa R, Aasada H, Yamagata Y, Sugino N: The role of melatonin as an antioxidant in the follicle. J Ovarian Res 2012, 5. http://www.ovarianresearch.com/content/5/1/5.
  37. Tan D, Manchester L, Reiter R, Qi W, Karbownik M, Calvo J: Significance of melatonin in antioxidative defense system: reactions and products. Biol Signals Recept 2000, 9:137–159.
  38. Acuña-Castroviejo D, Reiter R, Menéndez-Peláez A, Pablos M, Burgos A: Characterization of high-affinity melatonin binding sites in purified cell nuclei of rat liver. J Pineal Res 1994, 16:100–112.
  39. Benítez-King G, Huerto-DeLНadillo L, Antón-Tay F: Binding of 3H-melatonin to calmodulin. Life Sci 1993, 53:201–207.
  40. Ressmeyer A, Mayo J, Zelosko V, Sáinz R, Tan D, Poeggeler B, Antolín I, Zsizsik B, Reiter R, Hardeland R: Antioxidant properties of the melatonin metabolite N1-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK): scavenging of free radicals and prevention of protein destruction. Redox Rep 2003, 8:205–213.
  41. Galano A, Tan D, Reiter R: On the free radical scavenging activities of melatonin’s metabolites, AFMK and AMK. J Pineal Res 2013, 54:245–257.
  42. Tan D, Reiter R, Manchester L, Yan M, El-Sawi M, Sainz R, Mayo J, Kohen R, Allegra M, Hardeland R: Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as a broad spectrum antioxidant and free radical scavenger. Curr Top Med Chem 2002, 2:181–197.
  43. Mayo J, Sainz R, Antoli I, Herrera F, Martin V, Rodriguez C: Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression. Cell Moll Life Sci 2002, 59:1706–1713.
  44. Tamura H, Nakamura Y, Korkmaz A, Manchester L, Tan D, Sugino N, Reiter R: Melatonin and the ovary: physiological and pathophysiological implications. Fertil Steril 2009, 92:328–343.
  45. Urata Y, Honma S, Goto S, Todoroki S, Iida T, Cho S, Honma K, Kondo T: Melatonin induces gamma-glutamylcysteine synthetase mediated by activator protein-1 in human vascular endothelial cells. Free Radic Biol Med 1999, 27:838–847.
  46. Hardeland R: Melatonin metabolism in the central nervous system. Curr Neuropharmacol 2010, 8:168–181.
  47. Watson R: Melatonin in the Promotion of Health 2nd edition. United States: CRC Press; 2011.
  48. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ: Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials. Curr Med Chem 2010, 17:2070–2095.
  49. Kolli V, Kanakasabapathy I, Faith M, Ramamoorthy H, Isaac B, Natarajan K, Abraham P: A preclinical study on the protective effect of melatonin against methotrexate-induced small intestinal damage: effect mediated by attenuation of nitrosative stress, protein tyrosine nitration, and PARP activation. Cancer Chemother Pharmacol 2013, 71:1209–1218.
  50. Zasada K, Karbownik-Lewinska M: Comparison of potential protective effects of melatonin and propylthiouracil against lipid peroxidation caused by nitrobenzene in the thyroid gland [Epub ahead of print]. Toxicol Ind Health 2013.
  51. Tomov B, Popov D, Tomova R, Vladov N, Den Otter W, Krastev Z: Therapeutic response of untreatable hepatocellular carcinoma after application of the immune modulators IL-2, BCG and melatonin. Anticancer Res 2013, 33:4531–4535.
  52. Kim J, Lee Y, Kim B, Kim S, Kim D, Jo K, Lee S, Lee K, Baik H: Melatonin improves inflammatory cytokine profiles in lung inflammation associated with sleep deprivation. Mol Med Rep 2012, 5:1281–1284.
  53. Siah K, Wong R, Ho K: Melatonin for the treatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol 2014, 20:2492–2498.
  54. Jena G, Trivedi P: A review of the use of melatonin in ulcerative colitis: experimental evidence and new approaches. Inflamm Bowel Dis 2014, 20:553–563.
  55. Trivedi P, Jena G: Melatonin reduces ulcerative colitis-associated local and systemic damage in mice: investigation on possible mechanisms. Dig Dis Sci 2013, 58:3460.
  56. Chojnacki C, Wiśniewska-Jarosińska M, Kulig G, Majsterek I, Reiter R, Chojnacki J: Evaluation of enterochromaffin cells and melatonin secretion exponents in ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2013, 19:3602–3607.
  57. Schwertner A, Conceição dos Santos C, Costa G, Deitos A, de Souza A, de Souza I, Torres I, da Cunha Filho J, Caumo W: Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomise, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2013, 154:874–881.
  58. Turi A, Garzetti GG: The pattern of melatonin in amenorrheic women affected by sterility. Acta Eur Fertil 1993, 24:71–74.
  59. Tang P, Chan T, Tang G, Pang S: Plasma melatonin profile and hormonal interactions in the menstrual cycles of anovulatory infertile women treated with gonadotropins. Gynecol Obstet Invest 1998, 45:247–252.
  60. Webley GE, Hearn JP: Local production of progesterone by the corpus luteum of the marmoset monkey in response to perfusion with chorionic gonadotrophin and melatonin in-vivo. J Endocrinol 1987, 112:449–457.
  61. Attarchi M, Darkhi H, Khodarahmian M, Dolati M, Kashanian M, Ghaffari M, Mirzamohammadi E, Mohammadi S: Characteristics of menstrual cycle in shift workers. Glob J Health Sci 2013, 5:163–172.
  62. Grajewski B, Nguyen MM, Whelan EA, Cole RJ, Hein MJ: Measuring and identifying large-study metrics for circadian rhythm disruption in female flight attendants. Scand J Work Environ Health 2003, 29:337–346.
  63. Lawson CC, Whelan EA, Lividoti Hibert EN, Spiegelman D, Schernhammer ES, Rich-Edwards JW: Rotating shift work and menstrual cycle characteristics. Epidemiology 2011, 22:305–312.
  64. Miyauchi F, Nanjo K, Otsuka K: Effects of night shift on plasma concentrations of melatonin, LH, FSH and prolactin, and menstrual irregularity. Sangyo Igaku 1992, 34:545–550.
  65. Boczek-Leszczyk E, Juszczak M: The influence of melatonin on human reproduction. Pol Merkur Lekarski 2007, 23:128–130.
  66. Voordouw B, Euser R, Verdonk R, Alberda B, de Jong F, Drogendijk A, Fauser B, Cohen M: Melatonin and melatonin-progestin combinations alter pituitary-ovarian function in women and can inhibit ovulation. J Clin Endocrinol Metab 1992, 74:108–117.
  67. Salhab M, Dhorne-Pollet S, Auclair S, Guyader-Joly C, Brisard D, Dalbies-Tran R, Dupont J, Ponsart C, Mermillod P, Uzbekova S: In-vitro maturation of oocytes alters gene expression and signaling pathways in bovine cumulus cells. Mol Reprod Dev 2013, 80:166–182.
  68. Itoh M, Ishizuka B, Kuribayashi Y, Amemiya A, Sumi Y: Melatonin, its precursors, and synthesizing enzyme activities in the human ovary. Mol Hum Reprod 1999, 5:402–408.
  69. Wurtman R, Axelrod J, Potter L: The uptake of h3-melatonin in endocrine and nervous tissues and the effects of constant light exposure. J Pharmacol Exp Ther 1964, 143:314–318.
  70. Brzezinski A, Seibel M, Lynch H, Deng M, Wurtman R: Melatonin in human preovulatory follicular fluid. J Clin Endocrinol Metab 1987, 64:865–867.
  71. Rönnberg L, Kauppila A, Leppäluoto J, Martikainen H, Vakkuri O: Circadian and seasonal variation in human preovulatory follicular fluid melatonin concentration. J Clin Endocrinol Metab 1990, 71:492–496.
  72. Nakamura Y, Tamura H, Takayama H, Kato H: Increased endogenous level of melatonin in preovulatory human follicles does not directly influence progesterone production. Fertil Steril 2003, 80:1012–1016.
  73. Carlomagno G, Nordio M, Chiu TT, Unfer V: Contribution of myo-inositol and melatonin to human reproduction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011, 159:267–272.
  74. Hobson S, Lim R, Gardiner E, Alers N, Wallace E: Phase I pilot clinical trial of antenatal maternally administered melatonin to decrease the level of oxidative stress in human pregnancies affected by pre-eclampsia (PAMPR): study protocol. BMJ Open 2013, 3. http://bmjopen.bmj.com/content/3/9/e003788.long.
  75. Tamura H, Nakamura Y, Pilar Terron M, Flores L, Manchester L, Tan D, Sugino N, Reiter R: Melatonin and pregnancy in the human. Reprod Toxicol 2008, 25:291–303.
  76. Lemley C, Camacho L, Vonnahme K: Uterine infusion of melatonin or melatonin receptor antagonist alters ovine feto-placental hemodynamics during midgestation. Biol Reprod 2013, in press.
  77. Wong C, Jow G, Kaizaki A, Fan L, Tien L: Melatonin ameliorates brain injury induced by systemic lipopolysaccharide in neonatal rats. Neuroscience 2014, 267:147–156.
  78. Miller SL, Yawno T, Alers NO, Castillo-Melendez M, Supramaniam VG, VanZyl N, Sabaretnam T, Loose JM, Drummond GR, Walker DW, Jenkin G, Wallace Fernando and Rombauts Journal of Ovarian Research 2014, 7:98 Page 11 of 14 http://www.ovarianresearch.com/content/7/1/98 EM: Antenatal antioxidant treatment with melatonin to decrease newborn neurodevelopmental deficits and brain injury caused by fetal growth restriction. J Pineal Res 2014, 56(3):283–94.
  79. Sack R, Lewy A, Erb D, Vollmer W, Singer C: Human melatonin production decreases with age. J Pineal Res 1986, 3:379–388.
  80. Toffol E, Kalleinen N, Haukka J, Vakkuri O, Partonen T, Polo-Kantola P: Melatonin in perimenopausal and postmenopausal women: associations with mood, sleep, climacteric symptoms, and quality of life. Menopause 2014, 21:493–500.
  81. Bellipanni G, DI Marzo F, Blasi F, Di Marzo A: Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: our personal experience. Ann N Y Acad Sci 2005, 1057:393–402.
  82. Maria S, Witt-Enderby PA: Melatonin effects on bone: potential use for the prevention and treatment for osteopenia, osteoporosis, and periodontal disease and for use in bone-grafting procedures. J Pineal Res 2013.
  83. Kotlarczyk MP, Lassila HC, O’Neil CK, D’Amico F, Enderby LT, Witt-Enderby PA, Balk JL: Melatonin osteoporosis prevention study (MOPS): a randomise, double-blind, placebo-controlled study examining the effects of melatonin on bone health and quality of life in perimenopausal women. J Pineal Res 2012, 52:414–426.
  84. Meliska CJ, Martinez LF, Lopez AM, Sorenson DL, Nowakowski S, Parry BL: Relationship of morningness-eveningness questionnaire score to melatonin and sleep timing, body mass index and atypical depressive symptoms in peri- and post-menopausal women. Psychiatry Res 2011, 188:88–95.
  85. Barron ML: Light exposure, melatonin secretion, and menstrual cycle parameters: an integrative review. Biol Res Nurs 2007, 9:49–69.
  86. Hemadi M, Shokri S, Pourmatroud E, Moramezi F, Khodadai A: Follicular dynamic and immunoreactions of the vitrified ovarian graft after host treatment with variable regimens of melatonin. Am J Reprod Immunol 2012, 67:401–412.
  87. Jahnke G, Marr M, Myers C, Wilson R, Travlos G, Price C: Maternal and developmental toxicity evaluation of melatonin administered orally to pregnant Sprague–Dawley rats. Toxicol Sci 1999, 50:271–279.
  88. Showell M, Brown J, Clarke J, Hart R: Antioxidants for female subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2013.
  89. Kucuktulu E: Protective effect of melatonin against radiation induced nephrotoxicity in rats. Asian Pac J Cancer Prev 2012, 13:4101–4105.
  90. Staikou C, Kyrozis A, Moschovos C, Fassoulaki A: Effects of morning melatonin administration on electroencephalographic theta to alpha power ratio in reproductive versus postmenopausal healthy female volunteers. Neurosci Lett 2012, 507:90–93.
  91. Weaver D: Reproductive safety of melatonin: a “wonder drug” to wonder about. J Biol Rhythms 1997, 12:682.
  92. Gill A: Poisons Standard 2013, Standard for the Uniform Scheduling of Medicines and Poisons No. 4 (SUSMP 4), Australian Government Department of Health and Ageing. In Book Poisons Standard 2013, Standard for the Uniform Scheduling of Medicines and Poisons No. 4 (SUSMP 4). City: Australian Government Department of Health and Ageing; 2013.
  93. Maestroni GJ, Cardinali DP, Esquifino AI, Pandi-Perumal SR: Does melatonin play a disease-promoting role in rheumatoid arthritis? J Neuroimmunol 2005, 158:106–111.
  94. Hong YG, Riegler JL: Is melatonin associated with the development of autoimmune hepatitis? J Clin Gastroenterol 1997, 25:376–378.
  95. Fourman LT, Robert Meyer B: Autoimmune hepatitis in association with ramelteon. J Clin Gastroenterol 2013, 47:651–654.
  96. Constantinescu CS: Melanin, melatonin, melanocyte-stimulating hormone, and the susceptibility to autoimmune demyelination: a rationale for light therapy in multiple sclerosis. Med Hypotheses 1995, 45:455–458.
  97. Sulli A, Maestroni GJ, Villaggio B, Hertens E, Craviotto C, Pizzorni C, Briata M, Seriolo B, Cutolo M: Melatonin serum levels in rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2002, 966:276–283.
  98. Guerin P, El Mouatassim S, Menezo Y: Oxidative stress and protection against reactive oxygen species in the pre-implantation embryo and its surroundings. Hum Reprod Update 2001, 7:175–189.
  99. Palini S, Benedetti S, Tagliamonte MC, De Stefani S, Primiterra M, Polli V, Rocchi P, Catalani S, Battistelli S, Canestrari F, Bulletti C: Influence of ovarian stimulation for IVF/ICSI on the antioxidant defence system and relationship to outcome. Reprod Biomed Online 2014, 29:65.
  100. Yoshida M, Ishigati K, Nagai T, Chikyu M, Pursel V: Glutathione concentration during maturation and after fertilisation in pig ooctes: relevance to the ability of oocytes to form male pronucleus. Biol Reprod 1993, 49:89–94.
  101. Fatehi A, Roelen B, Colenbrander B, Schoevers E, Gadella B, Beverst M, van den Hurk R: Presence of cumulus cells during in-vitro fertilisation protects the bovine oocyte against oxidative stress and improves first cleavage but does not affect further development. Zygote 2005, 13:177–185.
  102. Huang B, Li Z, Ai J, Zhu L, Li Y, Jin L, Zhang H: Antioxidant capacity of follicular fluid from patients undergoing in-vitro fertilisation. Int J Clin Exp Pathol 2014, 7:2273–2282.
  103. Papis K, Poleszczuk O, Wenta-Muchalska E, Modlinski J: Melatonin effect on bovine embryo development in-vitro in relation to oxygen concentration. J Pineal Res 2007, 43:321–326.
  104. Takahashi T, Takahashi E, Igarashi H, Tezuka N, Kurachi H: Impact of oxidative stress in aged mouse oocytes on calcium oscillations at fertilisation. Mol Reprod Dev 2003, 66:143–152.
  105. du Plessis S, Makker K, Desai N, Agarwal A: Impact of oxidative stress on IVF. Expert Rev Obstet Gynecol 2008, 3:539–554.
  106. Combelles C, Gupta S, Agarwal A: Could oxidative stress influence the invitro maturation of oocytes? Reprod Biomed Online 2009, 18:864–880.
  107. Bedaiwy M, Elnashar S, Goldberg J, Sharma R, Mascha E, Arrigain S, Agarwal A, Falcone T: Effect of follicular fluid oxidative stress parameters on intracytoplasmic sperm injection outcome. Gynecol Endocrinol 2012, 28:51–55.
  108. Ghiselli A, Serafini M, Natella F, Scaccini C: Total antioxidant capacity as a tool to assess redox status: critical view and experimental data. Free Radic Biol Med 2000, 29:1106–1114.
  109. O’Flaherty C, de Lamirande E, Gagnon C: Positive role of reactive oxygen species in mammalian sperm capacitation: triggering and modulation of phosphorylation events. Free Radic Biol Med 2006, 41:528–540.
  110. Donà G, Fiore C, Tibaldi E, Frezzato F, Andrisani A, Ambrosini G, Fiorentin D, Armanini D, Bordin L, Clari G: Endogenous reactive oxygen species content and modulation of tyrosine phosphorylation during sperm capacitation. Int J Androl 2011, 34:411.
  111. Donà G, Fiore C, Andrisani A, Ambrosini G, Brunati A, Ragazzi E, Armanini D, Bordin L, Clari G: Evaluation of correct endogenous reactive oxygen species content for human sperm capacitation and involvement of the NADPH oxidase system. Hum Reprod 2011, 26:3264–3273.
  112. Aitken R, Clarkson J: Cellular basis of defective sperm function and its association with the genesis of reactive oxygen species by human spermatozoa. J Reprod Fertil 1987, 81:459–469.
  113. Alvarez J, Touchstone J, Blasco L, Storey B: Spontaneous lipid peroxidation and production of hydrogen peroxide and superoxide in human spermatozoa. superoxide dismutase as major enzyme protectant against oxygen toxicity. J Androl 1987, 8:338–348.
  114. Guz J, Gackowski D, Foksinski M, Rozalski R, Zarakowska E, Siomek A, Szpila A, Kotzbach M, Kotzbach R, Olinski R: Comparison of oxidative stress/DNA damage in semen and blood of fertile and infertile men. PLoS One 2013, 8. e68490.
  115. Jones R, Mann T, Sherins R: Peroxidative breakdown of phospholipids in human spermatozoa, spermicidal properties of fatty acid peroxides, and protective action of seminal plasma. Fertil Steril 1979, 31:531–537.
  116. Koppers A, Mitchell L, Wang P, Lin M, Aitken R: Phosphoinositide 3-kinase signalling pathway involvement in a trunctated apoptotic cascade associated with motility loss and oxidative DNA damage in human spermatozoa. Biochem J 2011, 2011:687–698.
  117. Aitken R, De Iuliis G: On the possible origins of DNA damage in human spermatozoa. Mol Hum Reprod 2010, 16:3–13.
  118. Wright C, Milne S, Leeson H: Sperm DNA damage caused by oxidative stress: modifiable clinical, lifestyle and nutritional factors in male infertility. Reprod Biomed Online 2014, 28:684–703.
  119. Seli E, Gardner D, Schoolcraft W, Moffatt O, Sakkas D: Extent of nuclear DNA damage in ejaculated spermatozoa impacts on blastocyst development after in-vitro fertilisation. Fertil Steril 2004, 82:378–383.
  120. Lewis S, Aitken R: DNA damage to spermatozoa has impacts on fertilisation and pregnancy. Cell Tissue Res 2005, 322:33–41.
  121. El-Raey M, Geshi M, Somfai T, Kaneda M, Hirako M, Abdel-Ghaffar A, Sosa G, El-Roos M, Nagai T: Evidence of melatonin synthesis in the cumulus oocyte complexes and its role in enhancing oocyte maturation in-vitro in cattle. Mol Reprod Dev 2011, 78:250–262.
  122. Hardeland R: Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance. Endocrine 2005, 27:119–130.
  123. Lowes D, Webster N, Murphy M, Galley H: Antioxidants that protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress, improve Fernando and Rombauts Journal of Ovarian Research 2014, 7:98 Page 12 of 14 http://www.ovarianresearch.com/content/7/1/98 mitochondrial function, and reduce biochemical markers of organ dysfunction in a rat model of acute sepsis. Br J Anaesth 2013, 110:472–480.
  124. Espey L: Current status of the hypothesis that mammalian ovulation is comparable to an inflammatory reaction. Biol Reprod 1994, 50:233–238.
  125. Tamura H, Takasaki A, Miwa I, Taniguchi K, Maekawa R, Asada H, Taketani T, Matsuoka A, Yamagata Y, Shimamura K, Morioka H, Ishikawa H, Reiter RJ, Sugino N: Oxidative stress impairs oocyte quality and melatonin protects oocytes from free radical damage and improves fertilisation rate. J Pineal Res 2008, 44(3):280–87.
  126. Tamura H, Taketani T, Takasaki A, Sugino N: Influence of oxidative stress on oocyte quality and protective role of melatonin as an antioxidant. In Book Influence of oxidative stress on oocyte quality and protective role of melatonin as an antioxidant. 7th edition. Munich, Germany: Journal fur Reproduktionsmedizin und Endokrinologie; 2010:366.
  127. Lord T: Melatonin prevents postovulatory oocyte aging in the mouse and extends the window for optimal fertilisation in-vitro. Biol Reprod 2013, 88:67.
  128. Knapen M, Zusterzeel P, Peters W, Steegers E: Glutathione and glutathione-related enzymes in reproduction: a review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999, 82:171–184.
  129. Kang J, Koo O, Kwon D, Park H, Jang G, Kang S, Lee B: Effects of melatonin on in-vitro maturation of porcine oocyte and expression of melatonin receptor RNA in cumulus and granulosa cells. J Pineal Res 2009, 46:22–28.
  130. Salimi M, Salehi M, Masteri Farahani R, Dehghani M, Abadi M, Novin M, Nourozian M, Hosseini A: The effect of melatonin on maturation, glutathione level and expression of HMGB1 gene in Brilliant Cresyl Blue (BCB) stained immature oocyte. Cell J 2014, 15:294–301.
  131. Bahadori MH, Ghasemian F, Ramezani M, Asgari Z: Melatonin effect during different maturation stages of oocyte and subsequent embryo development in mice. Iran J Reprod Med 2013, 11:11–18.
  132. Wei D, Zhang C, Xie J, Song X, Yin B, Liu Q, Hu L, Hao H, Geng J, Wang P: Supplementation with low concentrations of melatonin improves nuclear maturation of human oocytes in-vitro. J Assist Reprod Genet 2013, 30:933–938.
  133. Kim M, Park E, Kim H, Choi W, Cho J, Lee W, Cha K, Kim Y, Lee D, Yoon T: Does supplementation of in-vitro culture medium with melatonin improve IVF outcome in PCOS? Reprod Biomed Online 2013, 26:22–29.
  134. Nishihara T, Hashimoto S, Ito K, Nakaoka Y, Matsumoto K, Hosoi Y, Morimoto Y: Oral melatonin supplementation improves oocyte and embryo quality in women undergoing in-vitro fertilisation-embryo transfer. Gynecol Endocrinol 2014, 30:359–362.
  135. Barnett AG, van der Pols JC, Dobson AJ: Regression to the mean: what it is and how to deal with it. Int J Epidemiol 2005, 34:215–220.
  136. Rombauts L: Is there a recommended maximum starting dose of FSH in IVF? J Assist Reprod Genet 2007, 24:343–349.
  137. Eryilmaz O, Devran A, Sarikaya E, Aksakal F, Mollamahmutoğlu L, Cicek N: Melatonin improves the oocyte and the embryo in IVF patients with sleep disturbances, but does not improve the sleeping problems. J Assist Reprod Genet 2011, 28:815-820.
  138. Batıoğlu A, Şahin U, Gürlek B, Öztürk N, Ünsal E: The efficacy of melatonin administration on oocyte quality. Gynecol Endocrinol 2012, 28:91–93.
  139. Rizzo P, Raffone E, Benedetto V: Effect of the treatment with myo-inositol plus folic acid plus melatonin in comparison with a treatment with myo-inositol plus folic acid on oocyte quality and pregnancy outcome in IVF cycles. a prospective, clinical trial. Embase European Rev Med Pharmacol Sci 2010, 14:555–561.
  140. Unfer V, Carlomagno G, Rizzo P, Raffone E, Roseff S: Myo-inositol rather than D-chiro-inositol is able to improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. a prospective, controlled, randomise trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011, 15:452–457.
  141. Konakchieva R: Physiological role of melatonin in human reproductive system – Signaling, targets and receptor localization. In Book Physiological role of melatonin in human reproductive system – Signaling, targets and receptor localization. BuLНaria: 2012.
  142. Ortiz A, Espino J, Bejarano I, Lozano G, Monllor F, García J, Pariente J, Rodríguez A: High endogenous melatonin concentrations enhance sperm quality and short-term in-vitro exposure to melatonin improves aspects of sperm motility. J Pineal Res 2011, 50:132–139.
  143. Espino J, Ortiz A, Bejarano I, Lozano G, Monllor F, Garcia J, Rodriguez A, Pariente J: Melatonin protects human spermatozoa from apoptosis via melatonin receptor- and extracellular signal-regulated kinase-mediated pathways. Fertil Steril 2011, 95:2290–2296.
  144. Espino J, Bejarano I, Ortiz A, Lozano G, García J, Pariente J, Rodríguez A: Melatonin as a potential tool against oxidative damage and apoptosis in ejaculated human spermatozoa. Fertil Steril 2010, 94:1915–1917.
  145. Ashrafi I, Kohram H, Ardabili F: Antioxidative effects of melatonin on kinetics, microscopic and oxidative parameters of cryopreserved bull spermatozoa. Anim Reprod Sci 2013, 139:25–30.
  146. Nasiraei-Moghadam S, Parivar K, Ahmadiani A, Movahhedin M, Vaez Mahdavi M: Protective effect of melatonin against inequality-induced damages on testicular tissue and sperm parameters. Int J Fertil Steril 2014, 7:313–322.
  147. Kim S, Lee I, Baek H, Shin I, Moon C, Kim S, Yun W, Nam K, Kim H, Kim J: Melatonin prevents gentamicin-induced testicular toxicity and oxidative stress in rats [EPub ahead of print]. Andrologia 2013, 46:1032.
  148. Liu C, Gao P, Xu S, Wang Y, Chen C, He M, Yu Z, Zhang L, Zhou Z: Mobile phone radiation induces mode-dependent DNA damage in a mouse spermatocyte-derived cell line: a protective role of melatonin. Int J Radiat Biol 2013, 89:993–1001.
  149. du Plessis S, Hagenaar K, Lampiao F: The in-vitro effects of melatonin on human sperm function and its scavenging activities on NO and ROS. Andrologia 2010, 42:112–116.
  150. Rodriguez-Osorio N, Kim I, Wang H, Kaya A, Memili E: Melatonin increases cleavage rate of porcine preimplantation embryos in-vitro. J Pineal Res 2007, 43:283–288.
  151. Ishizuka B, Kuribayashi Y, Murai K, Amemiya A, Itoh M: The effect of melatonin on in-vitro fertilisation and embryo development in mice. J Pineal Res 2000, 28:48–51.
  152. Choi J, Park SM, Lee E, Kim JH, Jeong YI, Lee JY, Park SW, Kim HS, Hossein MS, Jeong YW, Kim S, Hyun SH, Hwang WS: Anti-apoptotic effect of melatonin on preimplantation development of porcine parthenogenetic embryos. Mol Reprod Dev 2008, 75(7):1127–35.
  153. Asgari Z, Ghasemian F, Ramezani M, Bahadori MH: The effect of melatonin on the developmental potential and implantation rate of mouse embryos. Cell J 2012, 14:203–208.
  154. Mehaisen GM, Saeed AM: In-vitro development rate of preimplantation rabbit embryos cultured with different levels of melatonin. Zygote 2013, 28:1–5.
  155. Wang F, Tian X, Zhang L, Gao C, He C, Fu Y, Ji P, Li Y, Li N, Liu G: Beneficial effects of melatonin on in-vitro bovine embryonic development are mediated by melatonin receptor 1. J Pineal Res 2014, 56:333–342.
  156. Wang F, Tian X, Zhou Y, Tan D, Zhu S, Dai Y, Liu G: Melatonin improves the quality of in-vitro produced (IVP) bovine embryos: implications for blastocyst development, cryotolerance, and modifications of relevant gene expression. PLoS One 2014, 9:e93641.
  157. Succu S, Pasciu V, Manca ME, Chelucci S, Torres-Rovira L, Leoni GG, Zinellu A, Carru C, Naitana S, Berlinguer F: Dose-dependent effect of melatonin on postwarming development of vitrified ovine embryos. Theriogenology 2014, 81:1058–1066.
  158. Sugino N, Takiguchi S, Kashida S, Takayama H, Yamagata Y, Nakamura Y, Kato H: Suppression of intracellular superoxide dismutase activity by antisense oligonucleotides causes inhibition of progesterone production by rat luteal cells. Biol Reprod 1999, 61:1133–1138.
  159. Scarpellini F, Mastrone M, Sbracia M, Scarpellini L: Serum lipoperoxide level variations in normal and luteal phase defect cycles. Gynecol Obstet Invest 1996, 42:28–30.
  160. Taketani T, Tamura H, Takasaki A, Lee L, Kizuka F, Tamura I, Taniguchi K, Maekawa R, Asada H, Shimamura K, Reiter RJ, Sugino N: Protective role of melatonin in progesterone production by human luteal cells. J Pineal Res 2011, 51(2):207–13.
  161. Takasaki A, Tamura H, Taniguchi K, Asada H, Taketani T, Matsuoka A, Yamagata Y, Shimamura K, Morioka H, Sugino N: Luteal blood flow and luteal function. J Ovarian Res 2009, 2. http://www.ovarianresearch.com/content/2/1/1.
  162. Ciotta L, Stracquadanio M, Pagano I, Carbonaro A, Palumbo M, Gulino F: Effects of myo-inositol supplementation on oocyte’s quality in PCOS patients: a double blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011, 15:509–514.
  163. Nazzaro A, Salerno A, Marino S, Granato C, Pastore E: The addiction of melatonin to myo-inositol plus folic acid improve oocyte quality and pregnancy outcome in IVF cycle. a prospective clinical trial. Hum Reprod 2011, 26:i227. Fernando and Rombauts Journal of Ovarian Research 2014, 7:98 Page 13 of 14 http://www.ovarianresearch.com/content/7/1/98
  164. Pacchiarotti A, Carlomagno G, Unfer V, Frati P, Pacchiarotti A, Prapas N: Role of Myo-inositol and melatonin supplementation in follicular fluid of IVF patients with polycystic ovarian syndrome: a randomise controlled trial. ClinicalTrialsgov 2013. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01540747.
  165. Unfer V, Raffone E, Rizzo P, Buffo S: Effect of a supplementation with myoinositol plus melatonin on oocyte quality in women who failed to conceive in previous in-vitro fertilisation cycles for poor oocyte quality: a prospective, longitudinal, cohort study. Gynaecol Endocrinol 2011, 27:857–861.
  166. Seko L, Moroni R, Leitao V, Teixeira D, Nastri C, Martins W: Melatonin supplementation during controlled ovarian stimulation for women undergoing assisted reproductive technology: systematic review and metaanalysis of randomise controlled trials. Fertil Steril 2014, 101:154–161.
  167. Vidor LP, Torres IL, de Souza IC C, Fregni F, Caumo W: AnaLНesic and sedative effects of melatonin in temporomandibular disorders: a doubleblind, randomise, parallel-group, placebo-controlled study. J Pain Symptom Manage 2013, 46:422–432.
Добавить комментарий