Профілактика рецидиву циститу у жінок: подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження екстракту Hibiscus sabdariffa L.

Prévention des cystites récidivantes de la femme : étude en double aveugle contre placebo d’un extrait d’Hibiscus sabdariffa L.

F.A. Allaert*

У рекомендаціях Агентства по санітарній безпеці лікарських засобів Франції (Afssaps) [1] рецидивуючий цистит визначається як чотири епізоди гострої неускладненої інфекції протягом 12 місяців (2). Від 20 % до 30 % пацієнтів з гострим циститом мали рецидив (3). У Франції 10–15 % жіночого населення, тобто 3–5 мільйонів жінок, згідно з останнім переписом населення,  зазначали, що вони страждають на рецидивуючий цистит (4). Рекомендації Afssaps’ для діагностики та лікування антибіотиками інфекцій сечовивідних шляхів у дорослих (1) акцентують увагу на підвищенні ризику виникнення стійкості в результаті поширеності інфекцій та збільшення частоти прийому антибіотиків. Зокрема, бактерії Escherichia coli, які в 70–95 % провокують інфекції сечовивідних шляхів (2), на даний час стійкі до амоксициліну у 40–50 % випадків (58), до комбінації амоксицилін + клавуланова кислота в 20–30 % випадків (6), до сульфаметоксазолу – триметоприму в 20 % випадків (9) і до першого покоління хінолінів (налідиксової кислоти) в 10–15 % випадків [10]. Хоча Е. coli залишається достатньо чутливою до нітрофурантоїну і фосфоміцину трометамол, така підвищена резистентність є серйозною проблемою, особливо для хворих на рецидивуючий цистит, які часто потребують декількох курсів антибіотиків як для лікування так  і для профілактики (2).

Сьогодні для боротьби зі зростанням стійкості бактерій  Afssaps рекомендує вивчення інших профілактичних засобів. Такі рекомендації можуть включати використання рослинних або фруктових біологічно активних добавок, таких як журавлина, за умови, що їхні профілактичні наслідки підтримуються дослідженнями  рівня А, зокрема подвійним сліпим, плацебо контрольованим дослідженням (11). Деякі попередні дослідження продемонстрували ефективність сухого екстракту квіток Hibiscus sabdariffa (HS) для лікування та профілактики рецидивуючого циститу. Доведено, що такі екстракти, збагачені антоціаном і його глікозильованими формами, зокрема  самбубіосиди, проантоціанідіни та флавоноїди, інгібують in vitro ріст колоній Е. coli і Candida albicans у твердих і рідких середовищах (12). Аналогічним чином  була доведена при аналізі сечі щурів біодоступність сполук, що містяться в екстрактах HS,. Дослідження за допомогою високоефективної рідинної хроматографії ліофілізованої сечі щурів, які отримували дієту, збагачену екстрактом квіток гібіскусу, показали наявність антоціанових фенольних, флавоноїдних і фенольних кислотних сполук типових для екстракту, хроматографічний профіль якого відповідає первинним екстрактам, що додавали до дієти. Результати обох цих досліджень, in vitro  і на тваринах, надають докази для проведення дослідження фази III, тобто вивчення переваги цих екстрактів у людини. Метою даного дослідження було оцінити клінічну ефективність екстракту HS у профілактиці рецидивуючого циститу.

Резюме

Основним завданням цього контрольованого, рандомізованого, подвійного сліпого дослідження було оцінити ефективність екстракту Hibiscus sabdariffa (HS) проти плацебо на частоту виникнення випадків циститу. У дослідженні брало участь сорок жінок віком 37 ± 11 років, 18 з яких були розподілені в групу плацебо і 22 – у групу, що отримувала HS. Середня кількість інфекцій сечовивідних шляхів (UTI) протягом трьох місяців, які передували дослідженню, становила 2,00 ± 1,09 у групі плацебо і 2,36 ± 1,4 у групі HS (NS). Захворюваність скоротилася відповідно до 1,61 ± 2,52 і 1,05 ± 1.09 протягом першого триместру, а потім до 0,89 ± 1,32 і  0,25 ± 0,55 у другому триместрі (p < 0.001). Тобто, HS може бути альтернативою систематичній профілактиці антибіотиками.

Ключові слова:

  • цистит
  • інфекції сечового тракту
  • Hibiscus sabdariffa

Пацієнти та методи

Метою цього подвійного сліпого, контрольованого, рандомізованого клінічного дослідження, спонсорованого компанією Рослинні екстракти Бургундії (Рейссуз, Франція), було оцінювання ефективності екстракту HS відносно плацебо на зменшення епізодів інфекцій сечовивідних шляхів. Первинна кінцева точка оцінки ефективності – кількість епізодів симптоматичного циститу. Вторинні кінцеві точки оцінювали комфорт сечового тракту за семибальною шкалою (починаючи від «відсутність дискомфорту» до «постійного дискомфорту»), ефективність досліджуваного препарату, який жінки приймали самостійно, по п’яти пунктам шкали Лікерта (починаючи з “не  діє зовсім” до “діє дуже добре”) і чутливість до нього. У  дослідженні брали участь жінки віком від 18 до 55 років, кожна з яких мала в анамнезі мінімум чотири інфекційні захворювання сечових шляхів у попередні 12 місяців, стан яких характеризували на момент дослідження, як «неконтрольований дискомфорт». Всі пацієнтки брали участь у дослідженні за умови їхньої інформованої згоди на участь у ньому. Критерії відсторонення містили: встановлену алергічну реакцію або харчову чутливість, вагітність, неефективну контрацепцію та серйозні розлади. Пацієнтки були обстежені після трьох місяців (D84) і шести місяців (D168). Вони вели щоденник, в якому відмічали дискомфорт та інфікування, що виникали в період шестимісячного моніторингу. Досліджуваний препарат екстракт HS застосовувався в дозуванні дві капсули на день. Капсули плацебо були абсолютно ідентичні за зовнішнім виглядом, але містили тільки наповнювач. Дослідження проводилось в одному центрі, де пацієнти були обстежені лікарем і рандомізовано включені в дослідження. Всі жінки отримали загальні рекомендації відносно способу життя та гігієни, та особливі, у зв’язку з необхідністю адекватного споживання рідини. Пацієнток також попросили не приймати будь-які антибіотики як запобіжний засіб проти інфекції сечовивідних шляхів у період шестимісячного моніторингу; пацієнток, які не дотримуватися цих умов, було виключено з дослідження. Результати представлені у вигляді середніх значень та стандартного відхилення для кількісних змінних, та у відсотках учасників для кількісних змінних. Результати були порівняні з використанням дисперсійного аналізу (ANOVA) і тесту хі-квадрат з ризиком альфа = 0,05.

Результати

У дослідженні брало участь сорок жінок, середній вік яких становив 37 ±11 років (діапазон: 18–55 років). Вісімнадцять були рандомізовані на отримання плацебо, а решта – 22 учасниці – отримували екстракт HS. Всі ці пацієнтки завершили дослідження. Дві жінки у групі HS приймали додатково Cysregul (Цисрегул)® (Arkopharma) і екстракт журавлини. Тому ці пацієнтки були виключені з підрахунку кількості інфекцій сечовивідних шляхів, що виникали в процесі дослідження.

Зміни в захворюваності на інфекції сечовивідних шляхів і стані дискомфорту пацієнток

Середня кількість випадків інфекцій сечовивідних шляхів, що виникали протягом трьох місяців, які передували включенню, становила 2,00 ± 0,97 у групі плацебо і 2,36 ± 1,40 у групі HS (різниця статистично не вірогідна). Частота випадків інфекцій зменшилась до 1,61 ±  2,52 і  до 1,05 ±1,09 протягом перших трьох місяців у плацебо і HS групах, відповідно, потім до 0,89 ± 1,32 і 0,25 ± 0,55 (p < 0,001), відповідно, у другій половині дослідження (див. табл.). У порівнянні з кількістю епізодів, що виникли протягом трьох місяців, що передували включенню, кількість повідомлень про інфекції сечових шляхів до кінця другого триместру лікування зменшилась на 1,11 (тобто – 56%) у групі плацебо проти – 2,11 (або – 89 %) у групі HS (p<0,01) [рисунок 1]. Загальне зменшення кількості інфекцій сечових шляхів, яке спостерігалось протягом шести місяців дослідження, було – 0,75 (тобто 38 %) проти – 1,81 (тобто 77 %,                p < 0,02) у двох групах, відповідно. Пацієнтки також повідомили про відчутне зниження дискомфорту, а оцінка дискомфорту за півроку зменшилась з 2,72 ± 1,90 до 1,83± 0,71 у групі плацебо і з 2,91 ± 1,97 до 1,90 ± 1,16 у групі HS. Різниця між оцінками цього параметра у двох групах була статистично не вірогідна.

Таблиця. Зміни в інфікуванні сечовивідних шляхів

HS

Плацебо

p

Перед включенням

2,36 ± 1,40

2,00 ± 0,97

NS*

M3

1,05 ± 1,09

1,61 ± 2,52

NS*

M6

0,25 ± 0,55

0,89 ± 1,32

0,0001

*NS.: статистично не вірогідні

1

Рис. 1: Зменшення захворюваності на інфекції сечовивідних шляхів наприкінці ІІ триместру лікування

Сприйняття ефективності лікарем

Лікар оцінив ефективність лікування на основі кількості інфекцій сечовивідних шляхів, що спостерігались під час кожного періоду, та інформації, наданої пацієнтом під час інтерв’ю. Лікар вважає, що лікування було ефективним у 22 % пацієнтів у групі плацебо і у 68 % в групі, що приймала HS (p < 0,05) [Рисунок 2].

Оцінки чутливості  

Протягом перших трьох місяців у трьох пацієнток у групі HS (13,6 %) побічні прояви були представлені І або II класом (епігастралгія, запаморочення і здуття живота); ці пацієнтки були в змозі продовжувати лікування, а наслідки регресували спонтанно. У однієї пацієнтки в групі плацебо (5,5 %) були скарги на відчуття переповнення шлунка, але також лікування було продовжено та наслідки регресували спонтанно. Кількість випадків і ступінь їхньої тяжкості були схожі в обох групах.

Обговорення

Це дослідження було виконано відповідно до Регламенту (ЄC) № 1924/2006 Європейського парламенту та Ради з питань харчування і охорони здоров’я, в якому затверджено, що виробники біологічно активних добавок повинні забезпечити наукові докази безпечності цих препаратів для здоров’я (11). Результати даного дослідження цікаві, але залишаються питання відносно використаних методів, фармакологічної дії екстрактів HS і їхніх компонентів як альтернативи антибактеріальній терапії.

Методологія

З методологічної точки зору варто зазначити, що при такому проведенні подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження пацієнтів свідомо відбирали для цього дослідження з наміром, забезпечити методологічні стандарти, які обов’язкові для лікарських засобів і отримання доказів рівня A, як це визначено Національною уповноваженою радою по охороні здоров’я Франції. Це перша спроба задовольнити ці вимоги, і в представленому дослідженні чітко простежуються основні методологічні недоліки. Мабуть найбільш яскравими прикладами є низька кількість включених у дослідження пацієнтів, і відсутність статистичних викладок для груп пацієнтів, які забезпечують докази статистичної вірогідності заявлених альфа- і бета ризиків. Крім того, не були оцінені потенційні фактори, які могли вплинути на  результати (частота статевих відносин, споживання рідини, супутні захворювання та супутні лікарські препарати і так далі), а також немає жодної вказівки відносно того, чи порівнювалися групи з цієї точки зору. Також не проведена оцінка використання антибіотиків при інших інфекційних захворюваннях.  Нарешті, надані результати аналізу сечі були несистематичними: збудники інфекцій не були верифіковані мікробіологічно та не були виділені специфічні патогени. Тому невідомо, чи спричинене це інфекційне захворювання специфічними штамами бактерій,  чи вони є результатом процесу селекції. Однак це не було метою дослідження, яке було змодельовано з метою продемонструвати клінічну ефективність екстракту HS. Необхідно провести додаткові дослідження для вивчення таких аспектів, якщо широко впроваджувати екстракти HS для профілактики інфекцій сечовивідних шляхів.

На захист авторів цього дослідження слід зазначити, що деякі аспекти законодавства, що регулюють оцінки біологічно активних харчових добавок, на даний момент досить неоднозначні. Згідно з  поточним регламентом, опублікованим Наглядовою радою і Агентством охорони здоров’я, у ліцензії виробника стверджується – щодо надання доказів – що їхня добавка зменшує один з факторів ризику виникнення захворювання, але не його поширеність (11). Тому було б важко для цих авторів базуватися на критеріях бактеріологічної оцінки, які могли б потім розглядатись, як подібні тим, що застосовуються для лікарських засобів. В той же час у рекомендаціях Afssaps відсутні вказівки на необхідність систематично проводити аналіз сечі перед призначенням антибіотиків при інфекції сечовивідних шляхів (1). Можна сподіватися, що у найближчому майбутньому  на біологічно активні харчові добавки, які ліцензовані як препарати для охорони здоров’я, будуть застосовуватися такі ж об’єктивні критерії, які сьогодні використовуються для лікарських засобів, принаймні для тих, які використовуються при інфекційних захворюваннях, де важко застосувати надзвичайно розпливчасте поняття «зменшення факторів ризику». Якщо брати до уваги клінічні результати, то вони показують, що HS екстракти реально зменшують кількість інфекцій сечовивідних шляхів, на які страждали пацієнтки, що брали участь у дослідженні, тим самим підтверджуючи свою корисність, принаймні, як профілактичний засіб. На основі тільки клінічної оцінки, цей висновок підтримує введення екстрактів HS в поточні рекомендації для профілактики інфекцій сечовивідних шляхів, як у випадку екстракту журавлини (1). Дійсно, ці два екстракти містять у своєму складі численні компоненти, зокрема антоцианіди і проантоцианідини (13, 14), для яких in vitro було показано, що вони запобігають  адгезії бактерій Е. coli до стінки сечового міхура.

2

Рисунок 2: Відсоток пацієнтів, у яких лікування вважається ефективним

Механізм дії

Результати цього дослідження демонструють, що екстракт сухих квіток HS може дійсно використовуватись для профілактики циститу при рецидивуючих інфекціях сечових шляхів. Така ефективність підтверджується багатьма факторами. По-перше, показано що фенольні сполуки, виявлені в екстракті HS, можуть пригнічувати ріст Е. coli  і С. albicans у твердих і рідких середовищах (12). Спостерігали восьмикратне зменшення логарифмічної шкали росту  для Е. coli і п’ятикратне для С. albicans після 24 годин при концентраціях, схожих на ті, що містяться в стандартних дозуваннях препарату (12).

По-друге, сліди фенольних сполук рослинного походження, а саме флавоноїди і похідні самбубіозидових антоціанових і фенольних кислот, які вважають відповідальними за інгібуючу дію на мікробну флору, мають  високу біодоступність (12). Ця біодоступність продемонстрована за допомогою аналізу сечі через дві години після прийому препарату. Це дає змогу припустити, що шлях проходження складовими препарату ниркового і інтерстиціальних  бар’єрів  і досягнення просвіту сечового міхура  відповідає часу контакту з препаратом, необхідного для його дії на місці  з урахуванням частоти сечовипускань і об’єму сечі, що спричиняє швидке розведення препарату в сечовивідних шляхах. Антибактеріальна дія екстракту HS також пов’язана з іншими механізмами. Екстракт HS містить протокатехову кислоту, антибактеріальна дія якої заслуговує на окрему увагу (12–15). Екстракти також мають інгібуючу дію на резистентні до метіциліну штами Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa та Acinetobacter baumannii (16).

Альтернатива профілактиці антибіотиками?

У пацієнтів з рецидивуючими інфекціями сечовивідних шляхів виникає питання щодо профілактичної терапії. Запропоновані різні стратегії, що базуються на профілактичному призначенні антибіотиків, але немає сполуки, що спеціально ліцензована для використання при таких показаннях. Мета-аналіз 19 досліджень, опублікований X. Albert et al. (18), оцінює ефективність і безпеку профілактичної антибактеріальної терапії в невагітних жінок. Превентивна антибактеріальна терапія була порівняна з плацебо у 10 дослідженнях. Два різні антибіотики було порівняно у шести дослідженнях, і у двох дослідженнях порівнювали різні схеми лікування одним препаратом. Одне дослідження виконано для порівняння антибіотика і немедикаментозних методів. На підставі цих результатів Afssaps робить висновок, що  профілактичне застосування  антибіотиків призвело до зменшення клінічних та підтверджених мікробіологічним аналізом рецидивуючих інфікувань порівняно з плацебо, але така стратегія була пов’язана зі збільшенням  частоти побічних реакцій (іноді понад 20 %), у тому числі  таких як нудота, алергії і вагінальна молочниця, і підвищенням ризику розвитку резистентності бактерій (1). Жоден флуорохінолін, за винятком цефалоспорину, не підходить для профілактичного застосування через ризик  розвитку набутої резистентності, однак ці обидва класи антибіотиків є особливо цінними для лікування ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів. З урахуванням цієї ситуації Afssaps рекомендує використання альтернативних методів, вказуючи, що проантоціанідини можуть бути корисними для лікування рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів у жінок, а також скорочувати прийом антибіотиків. Хоча проантоціанідини не можуть витіснити антибактеріальної терапії циститу для профілактики рецидиву, вони могли б скоротити потреби в повторних курсах антибіотиків. Потрібні додаткові розширені дослідження для підтвердження переваг їхнього застосування, забезпечивши додаткову інформацію про їхню мікробіологічну ефективність та оцінити їхні можливі коротко-  та довгострокові негативні наслідки. Повинні бути оцінені оптимальні дози раніше ідентифікованих лікарських форм та дотримання пацієнтом режиму терапії при  їх застосуванні за умов хронічного лікування.

Висновок

Представлені в цьому дослідженні результати впливу HS на профілактику рецидивуючого циститу підтримують розроблення профілактичної  терапії, альтернативної антибіотикам.

Посилання

  1. Diagnostic et antibiothérapie desinfections urinaires bactériennes communautaires de l’adulte – Recommandations debonne pratique, June 2008 (документ pdf можна завантажити з веб-сайту: www.afssaps.fr/Infos-de- securite/Recommandationsde-bonne- pratique).
  2. Nickel JC. Practical management of recurrent urinary tract infections in premenopausal Rev Urol 2005; 7:11-7.
  3. Caron F. Diagnostic bactériologique etantibiothérapie des infections urinaires. Ред. 2003;53:1760-9.
  4. Recensement Insee 2005, insee.fr
  5. Conseil scientifique de l’ONERBA. Données de l’Observatoire national de l’épidémiologie de la résistance bactérienne(ONERBA). Med Mal Infect 2005;35: 155-69.
  6. Soussy CJ, Cavallo JD, Courcol R, Drugeon H, Fabre R, Jarlier V. Sensibilité auxantibiotiques de souches d’Escherichia coliisolées en 1998 et 1999 : résultats d’uneenquête multicentrique française. Med MalInfect 2000;30:650-6.
  7. Lepelletier D, Caroff N, Reynaud A, Richet Escherichia coli: epidemiology and analysis of risk factors for infections caused byresistant strains. Clin Infect Dis 1999;29:548-52.
  8. Henquell C, Sirot D, Chanal C, De ChampsC, Chatron P, Lafeuille B. Frequency of inhibitor-resistant TEMbetalactamases in Escherichia coli isolates from urinary tract infections in France. J Antimicrob Chemother 1994;34:707-14.
  9. Gupta K, Hooton TM, Stamm WE. Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated community-acquiredurinary tract infections. Ann Intern Med2001;135:41-50.
  10. Garau J, Xercavinsd M, Rodriguez-Carballeira M et al. Emergence and dissemination of quinolone-resistant Escherichia coliin the community. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2736-41.
  11. Règlement (CE) n° 1924/2006 du Parlement européen et du Conseil du 20 décembre 2006 concernant les allégations nutritionnelles et de santé portant sur les denrées
  12. UTirose™: a natural answer to urinarytract infections issues. Brochure produit, RSO-002/1, certifié par Bureau Veritas.
  13. Ali BH, Al Wabel N, Blunden G. Phyto-chemical, pharmacological and toxicologicalaspects of Hibiscus sabdariffa : рев.Phytother Res 2005; 19:369-75.
  • Frank T, Janssen M, Netzel M et Pharmacokinetics of anthocyanidin-3-glycosides following consumption of Hibiscus sabdariffa L. extract. J Clin Pharmacol 2005; 45:203-10.
  1. Babatunde FE, Mokofe Performance of Roselle (Hibiscus sabdariffa L) asinfluenced by irrigation schedules. PakistanJournal of Nutrition 2006;5:363-7.
  2. Mounnissamy VM, Karimani S, Gunasegaran R. Antibacterial activity of gossypetinisolated from Hibiscus The Antiseptic 2002;99:81-2.
  3. Liu KS, Tsao , Yin MC. In vitro antibacterial activity of roselle calyx and protocatechuic acid. Phytother Res 2005; 19:942-5.
  4. Albert X, Huertas I, Pereiro II, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD001209.