Терапія больового синдрому при остеоартрозі. Акцент на безпечність - Kleemed

Терапія больового синдрому при остеоартрозі. Акцент на безпечність

Остеоартроз (ОА) – широко поширене захворювання опорно-рухового апарату. У зв’язку з тенденцією постаріння населення планети, поширеність ОА з кожним роком збільшується.

ОА є основною причиною больового синдрому [1] і часто призводить до інвалідизації хворих [2], що дає підставу розглядати больовий синдром при ОА в якості актуальної клінічної проблеми. Виникнення больового синдрому можливо на різних стадіях патологічного процесу і не має кореляції з рентгенологічними змінами – останні спостерігаються у 25-30% хворих, а больовий синдром – у 10-12% [3].

Дегенеративні процеси при ОА відбуваються у всіх тканинах суглоба – відзначається втрата матриксу суглобового хряща і деформація кісткової поверхні, патологічні зміни зв’язок і капсули суглоба, слабкість прилеглих м’язів [4]. У міру розвитку захворювання істотно змінюється і біомеханіка ураженого суглоба.

Важливою ланкою патогенезу ОА є зміни молекулярної структури гіалінового хряща і співвідношення колагену, протеогліканів, неколлагенових гликопротеинов і води. Відбуваються порушення обміну в хондроцитах, які починають продукувати «неповноцінні» низькомолекулярні білки матриксу, що знижує амортизаційні властивості хряща. Порушення обміну протеогліканів призводять до зниження структури колагенової мережі, а прозапальні цитокіни (ІЛ-1β, ІЛ-6, ФНП-α), ферменти металлопротеінази (коллагеназа, еластаза) і циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), які продукуються пошкодженими хондроцитамі і клітинами синовіальної оболонки суглоба, ще більше посилюють процеси катаболізму в хрящової тканини.

При ОА, внаслідок деструкції хряща і оголення суглобової поверхні кісток, до процесу залучається і периост [5]. Кісткова тканина відчуває надмірне механічне навантаження, що призводить до порушення мікроциркуляції, виникнення остеосклероза, утворення остеофітів і підвищенню внутрішньомедулярного тиску в цих ділянках кістки – що є додатковим джерелом болю.

В результаті патологічних змін в зв’язках і сухожиллях, розвиваються теносиновіти і бурсити [6]. Від реактивного запалення в суглобах страждають також прилеглі до них м’язи, а підвищене навантаження викликає гіпертонус м’язів, що також сприяє посиленню болю.

Важливу роль в патогенезі ОА і виникненні болю грає синовіт, оскільки в синовіальній оболонці суглобів широко представлені нервові закінчення. Розвиток синовіту деструктивно впливає на всі тканини суглоба внаслідок активації запальних та імунних реакцій. Це, в свою чергу, сприяє вивільненню медіаторів (цитокінів, простагландинів, металопротеїназ, супероксидних радикалів, оксиду азоту), які відіграють ключову роль у розвитку запального процесу і виникненні болю [7, 8].

В даний час є багато даних про роль субстанції Р-нейропептида в процесі виникнення і підтримки болю за рахунок стимулювання продукції медіаторів запалення в суглобах [9, 10]. При ОА субстанція Р виявляється в синовіальній рідині та синовіальній оболонці [11, 12], періості, підхрящевих ділянках кісток, суглобових капсулах [13] і саме з цих суглобових структур відбувається найбільше больових імпульсів [14]. У самій хрящової тканини суглоба субстанція Р не знайдено.

Підсилює біль при ОА і синовіальний випіт, що підсилює розтягнення капсули суглоба [15, 16]. Як специфічний для суглобів фактора, що сприяє розвитку болю при ОА, розглядають також ангіогенез, коли разом з ростом судин відбувається і зростання нових чутливих нервових закінчень [17]. Процес ангіогенезу при ОА спостерігається в синовіальній оболонці, внутрішньосуглобових хрящах і в остеофіти.

У периваскулярних немієлінізованих нервових волокнах також виявляється субстанція Р і пептид, пов’язаний з геном кальцитоніну (CGRP), поєднання яких призводить до стійкого пекучого болю [18]. Таким чином, больовий синдром при ОА поліетіологічен і відбувається з усіх суглобових структур, за винятком хряща [9, 10].

Больовий синдром при ОА може бути гострим і хронічним з періодичним загостренням. Гострий біль обумовлений подразненням больових рецепторів в шкірі, зв’язках, сухожиллях, сумках, кістках, синовіальній оболонці і м’язах. Хронізації болю при ОА може сприяти тривале подразнення периферичної ноцицептивної системи із залученням задніх рогів спинного мозку [19].

Ключовим питанням є наявність зв’язку між периферичним пошкодженням і запаленням структур суглобів і стимуляцією активності ЦОГ-2 в ЦНС, де можуть брати участь як нервові, так і гуморальні механізми. Доведено, що тривала активність сенсорних нейронів внаслідок периферичного запалення супроводжується вивільненням глутамату/аспартату і субстанції Р в спинному мозку з наступною активацією рецепторів NMDA (N-метил-D-аспартату) в нейронах задніх рогів спинного мозку [20]. Стимуляція цих рецепторів може викликати підвищення експресії ЦОГ-2 в спинному мозку, що веде до посилення больового синдрому. Гуморальний механізм запальної реакції при пошкодженні периферичних суглобових структур, призводить до вивільнення прозапальних цитокінів (ФНП-α, ІЛ-1β), які в свою чергу також посилюють експресію ЦОГ-2.

На ранніх етапах ОА, при відновленні пошкоджених тканин, болі проходять, але в подальшому біль може стати хронічною. Це пов’язано, ймовірно, з активацією міжнейронного транспорту субстанції Р, чому сприяє тривала дія адренергічних моноамінів і посилення продукції ЦОГ-2, яка відбувається паралельно зі значним збільшенням рівня простагландинів, в основному ПГE2, в спинномозковій рідині [21]. Сенситизація клітин заднього рогу під дією збуджуючого нейромедіатора глутамата, нейропептидів (субстанції Р, кальцитонін-подібного пептиду) формує «замкнуте коло»: больовий імпульс надходить в задній ріг, і за механізмом еферентної симпатичної передачі повертається на периферію в область ураження. В результаті хронічний больовий синдром починає підтримувати сам себе [22, 23].

Таким чином, наявні дані про патогенез ОА і больового синдрому, дають підставу розглядати як пріоритетний напрям терапії захворювання зниження запалення і запобігання деструкції суглобових тканин для зменшення синтезу прозапальних цитокінів, простагландинів (особливо ПГE2), ферментів синовіальної оболонки, металопротеїназ, зниження протеолітичної активності і зменшення деградації колагенових волокон.

Призначення протизапальних препаратів показано хворим на ОА з больовим синдромом, що відповідає рекомендаціям національних і міжнародних керівництв з купірування болю у пацієнтів з ОА. Це робить обгрунтованим застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) – препаратів вибору при лікуванні больового синдрому при ОА, з урахуванням співвідношення користі і ризику.

 НПЗЗ – найбільш часто використовуваний клас лікарських засобів, призначених для лікування больових синдромів. Спільними фармакологічними властивостями НПЗП є пригнічення на периферичному (безпосередньо в місці ушкодження і запалення) та на центральному рівні (в ЦНС) біосинтезу простагландинів за рахунок блокади ЦОГ-2.

В даний час в клінічній практиці використовується велика кількість НПЗЗ, що, дає можливість індивідуального підбору лікарського засобу для ефективного контролю симптомів захворювання. Існуючі НПЗЗ умовно можна розділити на дві групи. «Селективні» НПЗЗ переважно впливають на ЦОГ-2 і в меншій мірі – на ЦОГ-1, а також зменшують вивільнення ФНО-α, ІЛ-6 і субстанції Р. Як відомо, в основі пошкодження слизової шлунка при прийомі НПЗЗ лежить інгібування ЦОГ-1. При цьому «селективні» НПЗЗ, наприклад німесулід, не чинять негативного впливу на синтез протеогліканів хрящової тканиною [24, 25]. «Неселективні» НПЗЗ, що у рівній мірі пригнічують ЦОГ-2 і ЦОГ-1, досить часто викликають побічні ефекти і посилюють тяжкість ОА, негативно впливаючи на суглобовий хрящ, що підтверджується даними рентгенографії. Найбільшою мірою це характерно для індометацину, в меншій – для ібупрофену та напроксену.

Показано, що застосування разічних видів НПЗЗ дуже часто супроводжується розвитком побічних ефектів з боку ШКТ, печінки, нирок, появою кропив’янки та бронхоспазму. Численні епідеміологічні дослідження підтвердили, що саме ШКТ найчастіше страждає при прийомі НПЗЗ. Так, щорічна кількість госпіталізацій через кровотечі або перфорації ШКТ в результаті прийому НПЗП сягає 400 випадків на 100 тисяч чоловік [26].

В даний час прийнято вважати, що в середніх та високих дозах і тривалому застосуванні усі види НПЗЗ мають однакову ефективність, а основною відмінною ознакою цих препаратів є частота розвитку ускладнень, що обмежують їх застосування.

Таким чином, частота і тяжкість побічних ефектів при застосуванні НПЗЗ робить актуальним пошук нових, ефективних і безпечних препаратів для купірування запалення і болю при ОА.

Новий вітчизняний препарат РЕВМАСОЛ™ містить оригінальну комбінацію двох активних природних антиревматичних речовин – екстрактів мартінії (виробництва компанії NATUREX, Франція) і босвеллії. Одна капсула препарату містить 130 мг стандартизованого (10%) екстракту кореню мартінії запашної і 70 мг стандартизованого (65%) екстракту смоли босвелії пильчастої ​​- 70 мг.

Мартінія запашна (Harpagophytum procumbens) і препарати на її основі давно використовуються в народній та офіційній медицині багатьох країн світу при лікуванні артритів і ревматизму [27]. Екстракт мартінії містить велику кількість ірідоідних і тритерпенових глікозидів, найбільш активним з яких є гарпагозид, флавоноїди, масло камфори, таніновие і жовчні кислоти, лютеолін.

Численними дослідженнями доведено протизапальний і знеболюючий ефекти екстракту мартінії, вираженість яких залежить від дози активних інгредієнтів: ефективні лише стандартизовані екстракти, що містять не менше 10% гарпагозиду. Рекомендована добова доза гарпагозиду, прийнята в ЄС, – 30-40 мг (Dossier PL 1151/1).

Доведено, що екстракт мартінії діє аналогічно НПЗЗ – вибірково пригнічує активність ЦОГ-2, тим самим знижуючи утворення запальних молекул. В експерименті встановлено, що стандартизований екстракт мартінії, виробництва компанії NATUREX, здатний до 30% знижувати активність ЦОГ-2, значно зменшуючи вираженість запалення. Екстракт мартінії знижує також активність ліпооксигенази (ЛОГ), що призводить до зменшення утворення лейкотрієнів – метаболітів арахідонової кислоти, що беруть участь в розвитку ОА і ревматоїдного артриту (РА) [28]. Ступінь інгібування обох шляхів метаболізму арахідонової кислоти залежить від концентрації гарпагозиду [29, 30]. Встановлена здатність екстракту мартінії пригнічувати також ферменти, що беруть участь в деструкції колагену.

Важливою перевагою екстракту мартінії є вибірковість ингибирующего на ЦОГ-2, на відміну від НПЗЗ, які пригнічують обидві форми ЦОГ, що призводить до розвитку численних побічних ефектів.

В експерименті встановлено, що протизапальний і знеболюючий ефекти екстракту мартінії обумовлені також здатністю знижувати вивільнення ФНО-α, вміст якого в крові підвищений при ОА і РА [31, 32, 33], і зменшувати утворення ІЛ-1 і ІЛ-6, аналогічно до дії діацеріна [34]. Так, Fiebich B.L. (2001) в експерименті in vitro виявив, що в культурі клітин моноцитів, як моделі запального процесу, екстракт мартінії перешкоджає утворенню ФНП-α [33]. В іншому дослідженні (Fiebich B.L., 2012) показано, що екстракт мартінії уповільнює вивільнення ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-1β і ПГE2, а також впливає на молекули, які задіяні у сигнальних шляхах, що стимулюють запалення і біль.

При експериментальному вивченні ефективності екстракту мартінії (компанії NATUREX) на моделях гострого, підгострого і хронічного запалення і моделі болю, підтверджено його протизапальну і болезаспокійливу дію, особливо виражену при хронічному запаленні [35]. Здатність екстракту мартінії знижувати больовий синдром при ОА і болю в спині була підтверджена також рядом порівняльних рандомізованих досліджень з плацебо і НПЗП [27, 29, 32, 35-43]. Так, в доказовому дослідженні 200 пацієнтів з хронічним болем у спині встановлено, що в групі хворих, які отримували екстракт мартінії, від болю позбулися в 3 рази більше пацієнтів, ніж у групі плацебо (Chrubasik S., 1999). Кілька доказових міжнародних досліджень не виявили суттєвих відмінностей щодо впливу на біль при ОА між екстрактом мартіні і різними видами НПЗЗ (діацерін, рофекоксиб) [27, 35, 36, 43]. При вивченні порівняльної ефективності та безпеки екстракту мартіні і діацерину у 122 пацієнтів з ОА встановлено, що екстракт мартінії є не менш ефективним, ніж діацереїн, але при цьому зменшує потребу у застосуванні анальгезуючих і нестероїдних протизапальних препаратах [34, 38].

Не менш важливою при ОА є здатність екстракту мартінії зменшувати деструкцію хрящової тканини внаслідок зниження вивільнення ІЛ-1β і матриксних ферментів – металопротеїназ-1, -3, -9 (Schulze-Tanzil G., Hansen C., Shakibaei M., 2004), і покращувати процеси регенерації хряща. Як відомо, ІЛ-1β пригнічує синтез хондроцитів і підсилює вивільнення протеолітичних ферментів, а металлопротеінази беруть участь в процесах руйнування міжклітинної матриксу хрящів суглобів. В експерименті, проведеному компанією NATUREX, встановлено стимулюючий вплив стандартизованого екстракту мартінії на синтез хондроцитами глікозаміногліканів (збільшення їх змісту на 38%) і гіалуронової кислоти (збільшенням концентрації до 40%). Екстракт мартінії виявляє також антиоксидантну активність, перешкоджаючи розвитку оксидативного стресу (Schaffer L.F. et al., 2013), має антимікробні властивості і знижує рівень холестерину в крові. Зменшення запалення і деструкції в тканинах суглобів, як було показано вище, призводить до зниження вираженості больового синдрому.

Безпека екстракту мартінії також детально вивчена. За результатами більше 30 досліджень, побічні реакції при застосуванні екстракту мартінії отмечеалісь лише у 3% пацієнтів, що можна порівняти з плацебо, і стосувалися в основному шлунково-кишкового тракту (Vlachojannis J. еt al., 2008).

Босвелія пильчаста (Boswellia Serrata) також з давніх часів відома своїми болезаспокійливими і протизапальними властивостями при захворюваннях суглобів. Стандартизований (65%) екстракт смоли босвелії пильчастої, що використовується у препараті РЕВМАСОЛ™, містить у великій кількості босвелієві та тритерпенові кислоти, ефірні олії та камеді. Екстракт має виражену протизапальну, антиревматичну, анальгезуючу, імуномодулюючу та антибактеріальну дію [44-49]. Механізм дії екстракту босвеллії також близький до дії НПЗЗ і заснований на блокуванні вивільнення лейкотрієнів та інших запальних молекул [44].

Крім того, босвелія перешкоджає проникненню лейкоцитів і макрофагів в суглобову рідину і хрящ, зменшує вивільнення лізосомальних ферментів і виведення структурних компонентів хрящової тканини (гидроксипролін, гексозаміни, уронова кислота), що уповільнює процес руйнування хряща і активізує його регенерацію [44, 47, 48] . Босвелія зміцнює стінки судин, підсилює мікроциркуляцію в суглобових тканинах, покращуючи доступ крові до осередків ураження, що сприяє зменшенню запалення і болю, скутості і набряклості суглобів [46, 48]. Даний екстракт підвищує також гуморальний і клітинний імунітет, має антимікробну дію, знижує рівень глюкози і холестерину в крові. При цьому екстракт Босвелії є більш безпечним, у порівнянні з іншими протиревматичними засобами.

Натуральний препарат РЕВМАСОЛ™, що містить два стандартизованих антиревматичних екстракти – мартінії і босвеллії, діючи аналогічно до НПЗЗ («натуральний НПЗЗ»), дозволяє м’яко і безпечніше, в порівнянні з НПЗЗ, контролювати запалення і біль і, відповідно, поліпшити якість життя пацієнтів.

В силу своєї протизапальної активності, РЕВМАСОЛ™ дає можливість істотно зменшити дози або замінити хімічні протизапальні препарати (ібупрофен, диклофенак, індометацин та інші), що зазвичай призначаються при ОА. Застосовувати препарат рекомендується при первинних і вторинних остеоартрозах, артритах, включаючи ревматоїдний артрит, плече-лопатковому періартриті і остеохондрозі хребта. Приймати слід по 1 капсулі 2 рази на добу під час їжі. Курс застосування – 2 місяці, при необхідності його можна повторити кілька разів на рік.

РЕВМАСОЛтм добре переноситься, не має побічних ефектів, властивих багатьом НПЗЗ і безпечний навіть при тривалому застосуванні. Протипоказання для застосування препарату включають лише індивідуальну непереносимість компонентів препарату, вагітність і період лактації.

Заключення. Больовий синдром при ОА відзначається на різних стадіях процесу, має складний механізм реалізації і вимагає спрямованої терапії. Джерела больових імпульсів при ОА локалізуються в усіх структурах ураженого суглоба, крім хряща.

Для ефективного контролю больового синдрому слід враховувати патофізіологічні особливості розвитку ОА, а також ступінь ефективності і безпеки лікарських засобів. Застосування натурального препарату РЕВМАСОЛ™ для зменшення явищ запалення і болю при ОА цілком обгрунтовано, з огляду на доведений многофакторний, подібний до дії НПЗЗ, вплив його компонентів – екстрактів мартінії і босвелії. Порівнянна з НПЗЗ ефективність при більш високому рівні безпеки, дозволяє рекомендувати РЕВМАСОЛ™ для зниження доз або заміни НПЗЗ у хворих з ОА, що мають протипоказання для їх застосування.

Таким чином, новий натуральний антиревматичної препарат РЕВМАСОЛ™ дозволяє розширити лінійку засобів для зменшення явищ запалення і болю при остеоартрозі, поліпшити комплайєнс і якість життя пацієнтів.

Література

  1. Pereira D., Peleteiro B., Araujo J., Branco J., Santos R. A., Ramos E. The effect of osteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates: a systematic review // Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19: 1270–1285.
  2. Bijlsma J. W. Berenbaum F., Lafeber F. P. Osteoarthritis: un update with relevance for clinical practice // Lancet. 2011; 377: 2115–2126.
  3. Smith M. M., Ghosh P. Osteoarthritis: Current status and future directions // APLAR J. Rheum. 1998; V. 2: 27–53.
  4. Felson D. T., McLaughlin S., Goggins J. et al. Bone marrow edema and its relation to progression of knee osteoarthritis // Ann Intern Med. 2003, 139: 330–336.
  5. Felson D. T., Chaisson C. E., Hill C. L. et al. The association of bone marrow lesions with pain in knee osteoarthritis // Ann Intern Med. 2001; 134: 541–549.
  6. Hill C. l., Gale D. R., Chaisson C. E. et al. Periarticular lesions detected on magnetic resonance imaging: prevalence in knees with and without knee symptoms // Arthritis Rheum. 2003; 48: 2836–2844.
  7. Pelletier J. P., Martel-Pelletier J., Abramson S. B. Osteoarthritis, and inflammatory disease: potential implication for the selection of new therapeutic targets // Arthritis Rheum. 2001; 44: 1237–1247.
  8. Scanzello C. R., Goldring S. R. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis // Bone. 2012; 51: 249–257.
  9. Buchanan W. W., Kean W. F. Osteoarthritis: Pathology and pathogenesis // Inflammopharmacology. 2002; 10: 19–48.
  10. Wyke B. The neurology of joints: a review of general principles // Clin Rheum Dis. 198; 57: 233–239.
  11. Pelletier J. P., Caron J. P., Evans C. et al. In vivo suppression of early experimental osteoarthritis by interleukin-1 receptor antagonist using gene therapy // Arthritis Rheum. 1997; 40: 1012–1019.
  12. Menkes C. J., Renaux M., Laoussadi S. et al. Substance P levels in the synovium and synovial fluid from patents with rheumatoid arthritis and osteoarthritis // J Rheumatol. 1993; 20: 714–117.
  13. Wojtys E. M., Beamann D. N., Glover R. A. et al. Innervation of the human knee joint by substance-P fibers // Arthroscopy. 1990; 6: 254–263.
  14. Kellgren J. H., Samuel E. P. The sensitivity and innervation of the articular capsule // J Bone Joint Surg Br. 1950; 32: 84–92.
  15. Hill C. l., Gale D. R., Chaisson C. E. et al. Knee effusions, popliteal cysts, and synovial thickening: association with knee pain in osteoarthritis // J Rheumatol. 2001; 28: 1330–1337.
  16. Torres L., Dunlop D. D., Peterfy C. et al. The relationship between specific tissue lesions and pain severity in persons with knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2006; 14: 1033–1040.
  17. Ashraf S., Walsh D. A. Angiogenesis in osteoarthritis // Curr Opin Rheumatol. 2008; 20: 573–580.
  18. Dieppe P. A., Lohmander L. S. Pathogenesis and management of pain in osteoarthritis // Lancet. 2005; 365: 9–73.
  19. Danzig L., Resnick D., Gonsalves M. et al. Blood supply to the normal and abnormal menisci of the human knee // Clin Orthop Relat Res. 1983; 172: 271–276.
  20. Dickenson A., Stanfa L., Chapman V., Yaksh T. Response properties of dorsal horn neurons: pharmacology of the dorsal horn // Anestesia. 1997; 611–624.
  21. Choy E. H., Panayi G. S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 2001; 344: 907–916.
  22. Nicol G. D., Klingberg D. K., Vasko M. R. Prostaglandin E2 increases cflcium conductance and stimulates release of substance P in avian sensory neurons // J Neurosci. 1992; 12: 1917–1927.
  23. Hingtgen C. M., Vasko M. R. Prostacyclin enhances the evoked-release of substance P and calcitonin generelated peptide from rat sensory neurons // Brain Res. 1994; 655: 51–60.
  24. Hentrotin Y. E., Labasse A. H., Simonis P. E. et al. Effects of nimesulide and sodium diclofenac on interleukin-6, interleukin-8, proteoglycans and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes in vitro // Lin Exp Rheumatol. 1999; 17: 151–160.
  25. Sharma S., Rastogi S., Gupta V. et al. Comparative efficacy and safety of nimesulide versus piroxicam in octeoarthritis with special reference to chondroprotection // Am J Therap. 1999; 6: 191–197.
  26. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., Abracha I., Menniti-lppolito F., Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroid al anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003; 327: 18–22.
  27. Chrubasik S. et al. Comparison of outcome measures during treatment with the proprietary Harpagophytum extract Doloteffin in patients with pain in the lower back, knee or hip. Phytomedicine, 9, 181-194, 2002.
  28. Loew P., Möllerfeld J., Schrödter A., Puttkammer S., Kaszkin M. Investigations on the pharmacokinetik properties of Harpagophytum extracts and their effects on eicosanoid biosynthesis in-vitro and ex-vivo.
  29. Chrubasik S., Model A., Black A., Pollack S. A randomized double-blind pilot study comparing Doloteffin ® and Vioxx ® in the treatment of low back pain. Rheumatology, 42, 141-148, 2003.
  30. Chrubasik S., Conradt C., Black A. The quality of clinical trials with Harpagophytum procumbens. Phytomedicine, 2003, 10, 613-623.
  31. Moussard D., Alber D., Toubin M.M., Thevenon N., Henry J.C. A drug used in traditional medicine, Harpagophytum procumbens: no evidence for NSAIDs-like effect on whole blood eicosanoid production in human. 1992, prostaglandins, leukotrienes and essential fatty acids, 46, 183-286
  32. The effectiveness and economy of Harpagophytum extract in acute low back pain: first results of a therapeutic cohort study. Forsch Komplementärmed, 4, 332-336, 1997.
  33. Fiebich B.L., Heinrich M., Hiller K.O., Kammerer N. Inhibition of TNF-a synthesis in LPS-stimulated primary human monocytes by Harpagophytum extract Stei.Hap 69. Phytomedicine, 2001, 8, 28-30.
  34. Leblan D., Chantre P., Fournié B. L’harpagophytondans le traitement de la gonarthrose et de la coxarthrose. Résultats à quatremoisd’uneétude prospective multicentrique, contrôlée en double aveugle, versus diacerhein. Rhum. Ed Fr, 2000, 67, 634-640.
  35. Chrubasik S., Eisenberg E. Treatment of rheumatic pain with kampo medicine in Europe. Harpagophytum prоcumbens. The pain clinic, 1999, 11, 3, 171-178.
  36. Chrubasik S., Model A., Black A., Pollak S., A randomized double-blind pilot study comparing Doloteffin and Vioxx in the treatment of low back pain. Rheumatology, 2003, 42, 141¬148.
  37. Wegener T., Devil’s claw: from African traditional remedy to modern analgesic and anti-inflammatory. 2000, Herbalgram, 50, 47-54.
  38. Jang M.H. et al. Harpagophytum procumbens suppresses lipopolysaccharide stimulated expressions of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase in fibroblast cell. Sne L929. J. Pharmacol. Sci., 2003. 93(3): p. 367-371.
  39. Wegener T., Lüpke N.P. Treatment of patients with Arthrosis of hip or knee with an aqueous extract of Devil’s claw (Harpagophytum procumbens DC). Phytotherapy research, 17, 1165-1172, 2003.
  40. Vanhaelen  M. Mise à jour des recherchesrelatives à Harpagophytum procumbens. Phytotherapy, 16, 1985.
  41. Schmelz H., Hämmerle H.D., Springorum H.W. Effetanalgésique d’un extrait de la racine de la griffe du diable dansdifférentes affections articulaires chroniques et dégénaratives. Effets pharmacologiqueset cliniques des antirhumatismaux à base de plantes.
  42. Shaw D., Leon C., Kolev S., Murray V. Traditional remedies and food supplememnts: a 5 years toxicological study (1991-1995). Drug Saf, 17, 342-356, 1997.
  43. Schruff H. Comprimés de griffe du diableSalus, un progress dans les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Die MedizinischePublikation, 1, 22-25, 1980.
  44. Boswellia serrata. Alternative Medicine Review. 2008; 13(2): 165-167.
  45. Sengupta K., Kolla J.N., Krishnaraju A.V., Yalamanchili N., Rao C.V., Golakoti T., Raychaudhuri S., Raychaudhuri S.P. Cellular and molecular mechanisms of anti-inflammatory effect of Aflapin: A novel Boswellia serrate extract. Molecular and Cellular Biochemistry.2008; 354: 189-197.
  46. Ernst E. Frankincense: Systematic review. British Medical Journal. December 2008; 337: a2813. doi:10.1136/bmja 2813.
  47. Etzel R. Special extract of Boswellia serrata (H 15) in the treatment of rheumatoid arthritis // Phytomedicine. –1996. –3. –P. 91-94.
  48. Michel B.A., Stucki G., Frey D. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. — 2005. — 52. — P. 779-¬786.
  49. Kimmatkar N., Thawani V., Hingorani L. et al. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee – a randomized double blind, placebo controlled trial // Phytomedicine. —2003. —10. —P. 3-7.